发现了一种隐藏的遗传屏障——HAQ-STING 可以阻止 COPA 综合症（一种由Copa基因突变导致多系统免疫失调为特征的罕见遗传性疾病。）的发生。科学家现在找到了一种明确的治疗方法，为受影响的家庭带来了期待已久的希望。
一种罕见的遗传病让一些人患病，而让另一些人幸免，这一直困扰着研究人员——直到现在。
研究人员发现，一种名为 HAQ-STING 的基因变异可以作为 COPA 综合症的保护盾，这一发现可能带来改变生活的基因疗法。对于长期受此疾病困扰的家庭来说，这一发现既是一种解释，也是一盏希望的灯塔。
对 COPA 综合症的理解取得突破15 年来，加州大学旧金山分校的肺病学家 Anthony Shum 博士一直在研究一种罕见的遗传性疾病，这种疾病会以不可预测的方式影响家庭。一些携带这种基因突变的人在儿童时期会出现严重的肺出血，而另一些人则完全不受影响。
抵御疾病的基因屏障现在，Shum 和他的团队发现了一种可以预防这种疾病的基因变异，这种疾病被称为 COPA 综合症。这一突破可能为一种新的基因疗法铺平道路，用于治疗目前需要重症监护和免疫抑制药物治疗的疾病。
研究人员发现，尽管携带致病的 COPA 突变，COPA 综合征患者的一些亲属仍然保持健康。原因何在？他们还携带另一种基因的保护性变体 HAQ-STING。当科学家将这种保护性变体引入患病的 COPA 肺细胞时，这些细胞得到了改善。
这篇论文的资深作者 Shum 表示：“我们确实认为 HAQ-STING 可以成为一种基因治疗工具，并且是朝着治愈迈出的明确一步。”
该论文于 2 月 27 日发表在《实验医学杂志》上。
家人和临床医生把这些点联系起来2011 年，Shum 被叫去加州大学旧金山分校海伦·迪勒医疗中心的急诊室帮助稳定一名患者。这名患者是一名名叫 Letasha 的年轻女性，肺部严重出血。目前尚不清楚是什么原因导致了 Letasha 的病情。但当这名女性的母亲 Betty Towe 告诉他，她的另一个女儿 Kristina 有几乎相同的症状时，Shum 开始怀疑这是一种遗传因素。
从幼年起，Letasha 和 Kristina 就经常去加州大学旧金山分校治疗她们不寻常的肺部出血和类风湿性关节炎，这两种疾病都危及生命。Betty 总是陪着女儿们从加利福尼亚州奥克代尔前往加州大学旧金山分校，行程长达四个小时。
Shum 开始帮助他们在加州大学旧金山分校接受治疗，同时调查这些症状在他们的家族史中传播的范围。他很快成为他们的主治肺科医生。
“我妈妈的表弟提到，我们在德克萨斯州有远房亲戚，三表亲，他们有一个患有肺部疾病和关节炎的小女儿，在奥克兰还有其他亲戚也有类似的问题，”现年 43 岁的 Letasha 说：“Shum 医生从我们所有人身上采集了血样，并开始将这些信息联系起来。”
2015 年，Shum 与贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的同事宣布，他们在五个家庭中发现了导致这些症状的共同因素：一种名为 COPA 的基因突变。虽然这些家庭中有 30 个人患有这种突变，但只有 21 人患上了这种疾病，他们将其称为 COPA 综合征。
COPA 突变的多米诺骨牌效应COPA 综合征很罕见，美国可能有几千人患有此病，其中许多人尚未得到诊断。COPA 突变的发现引发了全世界的关注，以提高人们对该疾病的认识，并努力寻找治愈方法。
2020 年，沈向洋在实验室对 COPA 基因进行实验时，发现了第二个感兴趣的基因，名为 STING。当 COPA 发生突变时（COPA 综合征患者的情况就是如此），STING 就会出现问题。
“每个人都需要 STING 来抵抗偶尔发生的感染和清除病毒，但对于患有 COPA 综合征的患者来说，STING 一直处于开启状态，”Shum 说道：“这会引起很多炎症，而且由于尚不完全清楚的原因，它会损害肺部、肾脏和关节。”
HAQ-STING 的保护作用然而，研究人员知道 STING 有一种变体，称为 HAQ-STING，出现在超过三分之一的人口中。他们想知道它是否能够中和 COPA 突变的影响并解释其对家庭的不一致影响。为了验证他们的假设，他们需要数十名患者及其健康家庭成员的合作。
Letasha、Kristina 和 Betty 立刻走上前来。
“每当 Shum 博士请我们帮助他进行研究时，我都很乐意做所有事情——捐赠、与他们合作、进行任何测试，”Letasha 说：“我知道他一定会找到答案的。”
沈向洋与贝勒医学院另一位儿科医生、医学博士、哲学博士 Tiphanie Vogel 等人合作，收集了来自世界各地 26 名 COPA 综合征患者的健康记录和DNA样本。
他们还对 9 名携带 COPA 突变的健康亲属进行了多轮检测，包括 CT 扫描和血液炎症检测，以确保他们没有任何疾病症状。然后，研究小组对每位患者及其亲属的 STING 基因进行了测序。
“所有健康的亲属都携带 HAQ-STING，而 COPA 综合征患者却没有携带这种基因，”加州大学旧金山分校肺病学家、医学博士、哲学博士 Noa Simchoni 说道，他是这篇论文的第一作者。“这是首次报道一种常见等位基因能够完全保护患者免受严重遗传疾病的侵害。”
HAQ-STING 扫清了治愈之路Simchoni 和 Shum 看到了一个明确的机会来测试 HAQ-STING 是否可用于治疗。他们从患有 COPA 综合征的患者身上提取肺细胞，并用 HAQ-STING 对其进行治疗，类似于在培养皿中进行基因治疗。尽管这些细胞已经有其他形式的 STING，但添加 HAQ-STING 可以使它们的免疫信号恢复平衡。
Shum 看到了几种有希望的途径，可以将 HAQ-STING 的发现转化为对 COPA 综合征患者的治疗。
“如果婴儿在产前被诊断出患有 COPA 突变，但缺乏 HAQ-STING，我们或许可以进行产前基因治疗，”Shum 沉思道，并指出加州大学旧金山分校的医学博士 Tippi MacKenzie 已经展示了这种方法的工作原理。“或者对于成年人，我们可以将 HAQ-STING 以气雾剂的形式直接喷入他们的呼吸道，保护他们的肺部。”
发现带来理解和希望在这项发现发表前几周，Shum 给 Betty 打电话告诉她这个消息。他解释说，在 60 多岁的时候，她一直保持健康，因为 HAQ-STING 保护了她。然后 Shum 给 Letasha 和 Kristina 打了电话。
很快，三个女人就开始互相打电话，一下午都喜极而泣。她们家人的健康之谜终于解开了。也许，将来其他人也能免受她们所遭受的痛苦。
“我们一直相信 Shum 博士会查明真相，”Letasha 说道：“我希望他能明白自己在做的事情有多了不起。这将改变人们的生活。”
其他作者包括 Christopher S. Law、Brett Elicker 医学博士和 Santosh Kurra 博士（加州大学旧金山分校）；Senkottuvelan Kadirvel 博士、Bo Yuan 博士（贝勒医学院）；Shogo Koide、Yoshihiko Kuchitsu 博士、Tomohiko Taguchi 博士（日本东北大学）；Maryel Likhite、Margaret Mei-Kay Wong 硕士、David B. Beck 医学博士（纽约大学）；Alice Grossi 博士、Stefano Volpi 医学博士、哲学博士（意大利加斯利尼研究所）；Ronald M. Laxer 医学博士、Dilan Dissanayake 医学博士、哲学博士（加拿大儿童医院）。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（R21AI160107、R01AI168299、T32AR007304、F32HL172586）、美国胸科学会和儿童间质性肺病基金会的支持。
参考文献：2025 年 2 月 27 日，《实验医学杂志》。DOI：10.1084/jem.20242179
来源：加州大学旧金山分校（UCSF）
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