研究背景
在个性化健康监测中，实时追踪营养素、代谢物、激素和药物等的动态变化，对于了解个人的生理健康至关重要。与传统的基于实验室的血液分析不同，这种分析需要大量时间并产生延迟的离散数据点，可穿戴和植入式生物传感器提供了一种极具吸引力的解决方案。这些设备能够无线、高时间分辨率实时监测分子的动态变化，从而实现对异常健康状况的早期预警和及时干预，同时也为下一代精准医学生物标志物的发现提供了有力支持。
尽管前景广阔，但可穿戴和植入式生物传感器仍面临着巨大的挑战。目前，只有少数分析物能够实现实时连续监测。此外，许多现有的可穿戴生物传感器在生物流体中的工作寿命有限，这主要是由于氧化还原探针或生物受体的不稳定性所致。同时，尽管可扩展电极制造技术取得了进步，但劳动密集型生物受体的改造步骤仍然阻碍了传感器性能的可重复性。
研究成果
近日，美国加州理工学院Wei Gao报道了一种具有内置双重功能的可打印核壳纳米粒子：分子印迹聚合物外壳用于可定制的目标识别，铁氰化镍核用于稳定电化学转导。使用喷墨打印和优化的纳米粒子油墨配方，展示了能够连续监测广谱生物标志物（包括氨基酸、维生素、代谢物和药物）的强大而灵活的生物传感器的大规模生产。证明了这些生物传感器在长期新冠肺炎患者维生素C、色氨酸和肌酐的可穿戴代谢监测中的有效性。此外，通过白消安、环磷酰胺和麦考酚酸等免疫抑制剂的实时分析，验证了它们在癌症患者治疗药物监测和小鼠模型中的实用性。相关研究工作以“Printable molecule-selective core-shell nanoparticles for wearable and implantable sensing”为题发表在国际顶级期刊《Nature Materials》上。
研究内容
为了应对个性化健康监测面临的挑战并满足日益增长的监测需求，研究者提出了一种具有内置双重功能的核壳纳米粒子的解决方案，提供可调的靶分子识别和稳定的电化学信号转导。这些纳米粒子可用于大规模制造坚固耐用的可穿戴和可植入生物传感器，能够选择性地和连续地监测包括氨基酸、维生素、代谢物和药物在内的广谱循环生物标志物（图1a）。
核壳纳米粒子由用于选择性结合的分子印迹聚合物（MIP）壳和基于普鲁士蓝类似物（PBA）的氧化还原活性核组成，以产生可测量的电化学信号（图1b）。当目标分子吸附到MIP外壳上的结合位点上时，会阻碍PBA核心和生物流体之间的电子转移，从而降低了氧化还原信号，这可以通过差分脉冲伏安法（DPV）进行量化（图1c）。六氰基高铁酸镍（NiHCF）芯的使用在生物体液中具有很高的氧化还原反应稳定性，非常适合可穿戴和植入式传感器的长期应用。
通过喷墨打印优化的核壳纳米粒子油墨，可以大规模低成本地制造柔性传感器阵列（图1d）。与现有的生物传感器相比，这些印刷生物传感器具有以下优势：可扩展的制造、最少的手动操作、针对各种分析物的多功能性、成本效益以及在储存和体液分析的长期稳定性。重要的是，简化的打印过程消除了手动传感器修饰步骤，从而实现了高度一致、可大规模生产的生物传感器，显著减少了传感器之间的差异。
图1. 用于可穿戴和可植入生物传感的可打印分子选择性核壳纳米粒子
图2. 用于靶点识别和信号转导的双功能核壳纳米粒子的设计和表征
图3. 基于全喷墨打印MIP/NiHCF纳米粒子的电化学生物传感器的表征
图4. 用于可穿戴长期新冠肺炎和营养监测的印刷MIP/NiHCF纳米颗粒生物传感器的评估
图5. 基于可穿戴和可植入MIP/NiHCF纳米粒子的实时TDM生物传感器的评估
结论与展望
这项研究展示了一种由MIP壳和基于PBA的氧化还原活性核组成的核壳纳米粒子，具有选择性靶分子识别和有效的信号转导双重功能。该纳米粒子能够大规模生产具有高选择性、高操作稳定性和长保质期的柔性生物传感器，有效解决了可穿戴和植入式生物传感器面临的三大关键挑战，包括可检测种类有限、可扩展性差和长期稳定性差。
除了本研究中演示的代谢和治疗药物监测外，这种可打印的核壳纳米粒子技术还可以适用于各种健康监测应用。进一步提升灵敏度和体内稳定性将有助于推动这些设备的实际应用部署，为全球医疗保健市场提供了高质量、可扩展的生物传感器。通过这些传感器收集的大量实时数据，将为医学基础研究和临床应用提供深刻的见解，标志着可穿戴和植入式生物传感器在医疗保健领域向变革性影响迈出了重要一步。
