编者按
随着人们生活水平的逐渐提高以及医疗的不断发展，父母对于子女身高的重视程度越来越高。近日，第十九届湘雅国际糖尿病免疫学论坛在湖南长沙隆重召开。会议上，来自郑州大学第一附属医院内分泌科的赵艳艳教授就“青春期矮身材儿童的优化治疗策略”为我们进行了精彩解析。现梳理其精粹，同君享阅。
一、青春期儿童正常生理特征
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定义
青春期是指从出现第二性征开始发育到完全成熟这一时间段。一般男孩9~14岁、女孩8~13岁开始进入青春期，期间第二性征逐渐发育：女孩乳房B2及以上，男孩外生殖器G2及以上。
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主要生理特征
性发育启动：性器官发育、第二性征出现。
生长突增：身高可增加25~30cm，青春期所获得的身高决定最终成年身高的15%~18%。
青春早中期，随着性激素水升高，垂体生长激素分泌增加，分泌水平可达青春期前2倍以上。
图1. 青春期儿童生理特征
二、什么是青春期矮身材？
青春期矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（SD），或低于第3百分位数者。
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青春期矮身材儿童定义
身高低于同年龄、同性别平均身高-2SD；按骨龄的身高标准差在-2SD以下或预测成年终身高＜-2SD，且无特殊疾病。
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生理特征
进入青春期的儿童身高持续矮小或预测身高矮小。
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心理特点
儿童可出现自我意识受损、自我评价低下，容易产生焦虑和抑郁等负面情绪；父母存在焦虑、抑郁状态，治疗期望较高且急切。
三、青春期矮身材儿童的身高管理
影响儿童身高的因素众多，包括遗传、营养、运动、药物、激素、睡眠、疾病、精神状态等。临床上，应针对不同因素进行综合管理，帮助患儿促进健康生长和发育。
图2. 对影响身高因素的相关干预措施
如患儿存在青春期矮身材，建议到正规医院儿童内分泌门诊进行深入评估。医生需结合病史、营养、运动、睡眠、心理进行专业评估后，再确定是否药物干预。
四、青春期矮身材儿童的治疗现状及面临挑战
青春期矮身材儿童面临治疗时间窗短和药物治疗局限性、有效性的挑战。
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治疗时间窗快速缩短
进入青春期后，儿童体内生长激素分泌高峰仅有3~4年时间。另外，由于性激素对于骨骺闭合的作用，患儿促生长治疗的疗程、疗效均会受到影响。
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治疗现状、面临挑战
（1）目前治疗缺乏“诊疗规范”或“指南”，仍处于探索阶段。
（2）目前有多种治疗方案，但尚需商讨，例如：
单用重组人生长激素（rhGH）——“最后冲刺”；
单用促性腺激素释放激素的激动剂（GnRHa）——效果有限；
rhGH联合GnRHa——受骨龄限制；
芳香化酶抑制剂（AI）/AI联合rhGH——多用于男孩、超说明书用药、远期安全性不确定等；
rhGH联合其他药物治疗。
（3）治疗中存在的挑战：
需强调个体化治疗（不同类型、不同阶段）；
治疗费用高，疗效存在个体差异和局限性；
药物存在潜在风险；
停止治疗时的预测最终身高不能过于乐观。
五、青春期矮身材儿童的治疗策略
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大剂量单用生长激素（GH）
（1）GH治疗建议剂量
GH分泌与年龄相关，青春期GH分泌量明显高于其他任何时期，晚期分泌量最大，所以，应模仿青春期生长加速时的生理特点采用大剂量GH治疗。
国内指南青春期生长激素缺乏症（GHD）建议剂量：
儿童期 25-50 ug/kg·d（0.075～0.15IU/kg/d）；
青春期 25-70 ug/kg·d（0.075～0.21IU/kg/d）。
2000年美国FDA批准重组人生长激素Nutropin用于青春期GHD患者的剂量为0.7mg/kg/周（0.3IU/kg/d）。
（2）GH治疗疗效及安全性
Mauras等临床研究显示：大剂量rhGH治疗对青春期矮小儿童的促增长效果比常规剂量好；生长速率（GV）、身高标准差得分（HtSDS）改善优于标准剂量组，且不增加骨成熟速度；大剂量组胰岛素样生长因子-I（IGF-I）的浓度在正常值范围，且治疗三年后IGF-I SDS未超过2。
由此可见，GH对青春期前矮小儿童的治疗呈剂量依赖性，大剂量组成年身高获益更大；单用大剂量rhGH可做“最后冲刺”方案，但需注意，性发育启动后，rhGH对身高的改善作用受到限制。
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GnRHa单独/GH+GnRHa联合治疗
（1）GnRHa作用机制及应用指征
图3. GnRHa作用机制及应用指征
（2）相关研究结果显示，GH+GnRHa联合用药对特发性矮身材（ISS）、GHD、宫内生长迟缓儿（SGA）、SHOX基因缺陷和中枢性性早熟（CPP）治疗后，患者身高增长5~10cm；但需考虑GnRHa长时间青春期抑制对患者的心理影响。此外，GH+GnRHa联合治疗CPP患者的身高获益优于单用GnRHa。
图4. GH+GnRHa联合治疗优势及不足
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AI单独/GH+AI联合治疗
（1）AI作用机制
图5. 芳香化酶抑制剂（AI）作用机制图
（2）GH+AI联合治疗疗效
相关研究结果显示，GH+AI联合治疗进入青春期的ISS患儿24个月可以显著改善身高和身高SDS；AI联合GH治疗24个月，身高较治疗前增加18.9±0.8cm，效果优于单用AIs或单用GH。
（3）AI治疗的安全性
需要注意的是，AI治疗可能存在安全性争议。比如可能影响骨骼健康，降低骨密度；影响认知功能；影响男性精子成熟；影响代谢，如降低高密度脂蛋白（HDL），应预防青春期发生胰岛素抵抗。
总之，GH+AI联合治疗青春期矮身材男性儿童，可使其终身高获益明显；在使用AI治疗中应注意监测对机体代谢、骨骼代谢及内分泌、生殖方面的影响，合理安全用药。
六、青春期矮身材儿童的优化治疗策略
青春期由于性激素导致的骨龄持续加速进展，限制生长所需时间，是矮身材治疗的巨大挑战，至今仍无标准化的治疗方案和“诊疗规范”，而青春期也是改善成年终身高的最后的机会。目前常见的治疗手段各有利弊，应根据个体化情况具体分析后再进行治疗。
值得强调的是，青春期矮身材儿童本身存在生长潜力下降，GH治疗效果下降。单用大剂量GH治疗青春期GHD儿童的成年身高获益显著；GH联合GnRHa可使青春期发育的CPP、ISS、SGA等矮身材患者成年身高获益显著；AI联合GH治疗可使青春期ISS矮身材男性儿童身高获益显著。临床医生需充分利用患儿生长潜力，延迟因青春期激素水平引起的骨骺闭合，促进生长，其间需关注患儿心理健康状况，因人施治、多方因素共管。
专家简介
赵艳艳教授
郑州大学第一附属医院内分泌与代谢病医学部副主任
主任医师，教授，博士， 博士研究生导师
美国埃默里大学访问学者
河南省糖尿病防治中心办公室主任
河南省糖尿病慢性并发症早期筛查及精准诊疗工程研究中心主任
河南省中原医疗卫生领军人才
河南省医学会糖尿病学分会副主任委员
中华医学会内分泌学分会青年委员
发表学术论文80余篇，主持两项国家自然科学基金
