张献忠攻占武昌后自称大西王自崇祯十六年（1643）夏季以来，除了李自成大军对明王朝进行了持续不断的打击外，还有盘踞关外的满清八旗兵和张献忠部的农军都对明朝形成巨大威胁。清军和张军这两股力量牵制了明军大量兵力，客观上有利于李自成的顺利进军。
史载，崇祯十六年五月，张献忠督军一举攻陷了湖广重镇武昌，生擒藩封于此的楚王朱华奎。楚王府库里堆积如山的金银财宝让见过世面的八大王张献忠都感大吃一惊。《绥寇纪略》记载：
“宫中金银共百万，辇载数百车不尽”。
即便是打家劫舍、烧杀抢掠的老手张献忠，看到这些数量庞大的金银都瞠目结舌。他将这笔巨额财富充作自己部队的军饷 ，随后，他下令将战栗不已的楚王朱华奎扔进滚滚长江中给活活溺毙。
张献忠在武昌听说李自成在襄阳称新顺王的消息后，自己干脆也称为“大西王”，改武昌为天授府，作为大西政权的王都。大西对大顺，天授府对襄京，张献忠这样做，有与新顺王李自成分庭抗礼的意思。
同时，张献忠也建立了自己的一套行政机构，其官署名称都沿用明朝旧制，没像李自成那样全部进行了改动。张献忠在武昌（天授府）期间，也如同李自成那样举行科举考试，即开科取士，还委任了一批府、州、县的地方行政官员。如此这般一番操作，张献忠的天授府大西政权就成为和李自成的襄京新顺政权并立的两大农民军武装集团势力。
李自成剿除异己的残酷手段让张献忠惊恐不已，从此与李分道扬镳，终身再未合作彼时张献忠的实力远不如李自成那般强大。此前，与李自成时分时合 、若即若离的张献忠亲眼看到李闯王的厉害与不择手段。老张目睹到老李先后将罗汝才、贺一龙、袁时中等合作伙伴一一铲除，毫不客气地兼并了他们的军队，唬得魂飞魄散，他担心下一个可能就要轮到自己了。尤其是武昌和襄阳相距不远，两人又各自委派自己的官员治理州县，各自势力范围又犬牙交错，发生矛盾和“擦枪走火 ”的冲突风险是理所当然之事。为了避免与李自成撕破脸大打出手，自相火并，同时避免自己成为以阴鸷凶狠著称的李自成之猎物，张献忠决定以躲避为妙，率军离开武昌，离李自成越远越好，到别处另外开辟属于自己的一片新天地。
打定主意后，张献忠在当年七月间亲率大军离开武昌，南下巴陵（亦称岳州，今湖南岳阳），仅留少量兵力扼守武昌（大西天授府）。
攻伐湖南八月上旬，张献忠率二十万大军突然兵临位于洞庭湖畔的岳州城下，旋即展开围攻，当日即以破竹之势一举攻陷之。大西军在岳州稍作休整，张献忠旋即督军南下，向长沙（当时叫潭州）进逼。大西军沿途攻城拔寨，所向披靡，当然烧杀抢掠自是免不了的，即史料中所说“（献贼）所过无不残破灰灭”。八月下旬，大西军将长沙城团团包围 。湖广巡抚王聚奎无谋无勇，他见“流贼”大举袭来，见势不妙，遂弃城仓惶逃跑，带领自己的部下北逃至江夏（今武汉江夏区）。
从荆州逃到长沙的明宗藩惠王朱常润，和封在长沙的吉王朱慈灶都是只会吸食民脂民膏的寄生虫，二王均是不谙军事、平庸无能、碌碌无为之辈，偏偏还胆小如鼠，他俩和长沙城里的大小官员日夜担心，害怕张献忠前来攻打。害怕什么来什么。不久张献忠果真赶到，二王惊恐万状，便在官军的护卫下慌忙南逃衡州，投奔藩封衡州的宗亲桂王朱常瀛去了。
攻破长沙 见张献忠大军旌旗蔽日，兵多将广，刀枪林立，长沙城内的官军惊慌失措，又见惠王、吉王相携逃走，军心更加涣散，长沙总兵尹先民心知大势已去，便和副将何一德率部出城投降了张献忠。长沙推官蔡道宪却是条硬汉子，他知道总兵尹先民已经率部下降贼，仍然率其余守军顽强抵抗，精血守城，数次击退大西军的进攻，城下尸骸狼藉，污血横流。
张献忠见久攻不下，就派数十骑士在城下高呼劝降，蔡道宪即命弓箭手向下俯射，好几个“贼兵”被射得人仰马翻，其余的劝降者唬得拍马飞逃。（铁马冰河作品）张献忠恼怒，督军发起猛攻，不惜血本连攻三昼夜， 依仗兵力优势终于将长沙城攻陷 。城破后，蔡道宪仍率残兵与敌巷战，最后力竭被擒。张献忠对蔡道宪颇为激赏，亲自劝他投降，蔡却破口大骂。
蔡道宪的几个亲随兵将城破 后不忍离去，须臾不离蔡的左右 ，直至都做了俘虏，一个叫林国俊的蔡氏亲军对张献忠说：
“如吾主可降，亦去矣，不至今日” 。
张献忠以威胁的口吻对林说：
“尔不降，亦不得生”。
林国俊慨然答道：
“如我辈愿生，亦去矣，不至今日”。
张献忠沉默半晌，方才下令将蔡道宪和他的几个亲随一起拖出去处死。有四位亲随愤然曰：
“原葬吾主（遗）骸而后就死”！（铁马冰河作品）
张献忠纵然铁石心肠，杀人如麻， 听后也颇为感动，见这些人对自己的主子如此忠义，便成全了他们，答应了他们的要求。蔡道宪被杀后，那四个卫士敛葬了他的尸骸，旋即自缢而死。
血战衡州将长沙洗劫一番后，张献忠立刻率军追击二王，向衡州狂追而去。封在衡州的桂王朱常瀛知道凭自己的那点力量与“献贼”抗衡无异于以卵击石，便让人纵火焚烧桂王府，许多宫女、侍俾未及撤离，也被一同烧死，朱常瀛携世子朱由榔等和逃过来寻求庇护吉王、惠王一道弃城南逃永州（零陵）。衡州巡按御史刘熙祚则率水师官兵拼死抵抗，在湘江上重创大西军，击毁其船只无数，江面上浮尸如麻，无数尸骸顺水飘去。（铁马冰河wu作品）刘熙祚旋即率水军退守衡州城，据城坚守，用火炮 、箭矢、热油、砖石轮番阻击攻城大西军将士，大西军伤亡惨重，仍奋死攻城，前仆后继， 数日后城破，刘熙祚兵败被俘，宁死不降被杀。衡州沦陷后，湖广大部分地区基本被大西军所占据。
张献忠在衡州兵分三路，一路南攻永州，一路捣入广西攻打全州，一路向东南方向进发，攻打江西的袁州、吉安等地。张献忠则北返长沙，在城中吉王府的基础上营造宫殿，并开科取士。十一月底，张献忠亲自率军攻取了常德府。
进军四川崇祯十六年冬，当李自成还在西安忙于建国号称大顺王时，张献忠不仅占据了湖广大部分地区，其势力还在江西得到了迅猛发展。袁州、吉安、临江、抚州、分宜、樟树等府县都被大西军攻陷。到了崇祯十七年春季，张献忠率数十万大军溯江而上，以雷霆之势攻入四川，并击败著名女将秦良玉，占领了万州。
这样，张献忠势力逐渐往西南发展，与鏖战中国北方的李自成集团渐行渐远，两人也是老死不相往来。张献忠在四川攻城拔寨，大西势力也 慢慢地扩大到南方多个省市州县， 与北边的李自成大顺军遥相呼应，牵制了大量明军有生力量 ，客观上有力配合了李自成在中国北方的发展。除此之外，盘踞辽东的满清八旗势力也牵制了明廷的很多兵力，使驻守山海关一线的明军精锐不敢脱身回救京师。
崇祯十七年，农历甲申年，西元1644年，这一年注定是天翻地覆之年，亦是两百多年未有之大变局 ......
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