前列腺癌研究的突破表明，CDK12 基因缺失会导致肿瘤生长，从而促使人们发明一种可通过预防耐药性来改善治疗的新型口服疗法。
密歇根大学的研究人员在理解和治疗与 CDK12 基因相关的一种新型侵袭性前列腺癌亚型方面取得了重大进展。
他们开发了一种小鼠模型来研究该基因的影响，发现了该基因的缺失如何导致DNA损伤，并发明了一种针对 CDK12 和 CDK13 的创新口服疗法，在初步测试中显示出良好的前景。这种疗法与现有疗法相结合，有望克服癌症治疗中常见的耐药性问题。
前列腺癌研究取得突破密歇根大学罗格尔癌症中心的科学家首次发现一种新的侵袭性前列腺癌亚型后，他们知道他们需要了解这种基因改变是如何驱动癌症的，以及如何对其进行针对性治疗。
他们在《细胞报告医学》杂志上发表的两篇新论文中都做了这两点，描述了 CDK12 基因改变如何驱动前列腺癌发展的机制，并报道了一种针对 CDK12 和相关基因来破坏肿瘤的有前景的降解剂。
当 CDK12/13 被堵塞时，失活最终会导致癌症发展，从正常细胞转变为恶性细胞。图片来源：Jessica Johnson
CDK12 在侵袭性癌症中的作用研究人员此前发现，约 7% 的转移性前列腺癌患者存在 CDK12 基因缺失，这表明这种改变可能与更具侵袭性的疾病有关。这是通过对患者肿瘤样本的 DNA 和RNA测序发现的。CDK12 也在某些卵巢癌中发挥作用。
为了了解 CDK12 的缺失如何在分子水平上影响细胞，研究人员创建了一个小鼠模型，试图与他们在人类前列腺癌中看到的基因改变相平行。
“令人惊讶的是，当我们在小鼠前列腺中制造出 CDK12 缺失时，这会导致小鼠前列腺中形成前体病变。然后，当我们添加 p53 致癌基因的缺失时，小鼠患上了真正的侵袭性前列腺癌，”资深作者、密歇根转化病理学中心主任兼密歇根医学院 SP Hicks 病理学教授 Arul M. Chinnaiyan 医学博士说：“拥有一个与我们在人类前列腺癌中看到的相似的基因工程小鼠模型将是该领域的一大进步。”
基因丢失与 DNA 损伤之间的联系随后，研究人员利用小鼠模型发现了CDK12缺失导致DNA损伤的机制。该基因的缺失会激活其他已知的癌症驱动基因，导致它们在高水平上过度表达，同时也导致DNA非常快速地复制。这两个过程的碰撞会导致DNA损伤。
“这些连续的研究综合起来令人印象深刻。我们创建了一个动物模型，然后揭示了 CDK12 缺失如何导致前列腺癌的机制。”Chinnaiyan 说道。
治疗进展和基因靶向研究小组还发现，伴侣基因 CDK13 在治疗上针对这一改变非常重要。他们开发了一种旨在降解 CDK12 和 CDK13 的潜在疗法。在细胞系和小鼠中进行的测试表明，降解剂特异性地与 CDK12 和 CDK13 结合，并阻止癌细胞生长超过正常细胞。降解剂可以口服吸收，不需要静脉注射。这一点值得注意，因为大多数蛋白质降解剂太大而无法口服吸收，这限制了它们在药物开发中的潜力。
联合疗法克服耐药性此外，他们发现敲除 CDK12/13 可激活 AKT 通路，该通路在癌症发展中发挥作用。将 CDK12/13 降解剂与现有的针对 AKT 的疗法相结合，可在摧毁癌细胞方面产生协同效应。这表明将 CDK12/13 降解剂与其他已获批准的疗法相结合具有潜力。
“众所周知，单一疗法治疗癌症一直具有挑战性。患者经常会产生耐药性。如果我们能找到正确的组合，我们就可以防止耐药机制的发生。这是找到 FDA 批准的与 CDK12/13 降解剂结合的药物的好处之一，”Chinnaiyan 说：“这项研究还强调了与上海化学研究所药物化学家 Ke Ding 博士在开发口服生物可利用 CDK12/13 降解剂方面的国际合作。”
临床试验的下一步研究人员计划进一步开发 CDK12/13 降解剂，目标是将其推向临床试验。
这项工作处于临床前阶段，需要进一步研究。CDK12/13 降解剂目前尚未进入临床试验。如需了解当前临床试验的信息或有关前列腺癌治疗的问题，请持续关注后续进展相关报道。
参考文献：
1.“开发口服生物可利用的 CDK12/13 降解剂并通过 AKT 途径抑制诱导合成致死”，作者：Yu Chang、Xiaoju Wang、Jianzhang Yang、Jean Ching-Yi Tien、Rahul Mannan、Gabriel Cruz、Yuping Zhang、Josh N. Vo， Brian Magnuson、Somnath Mahapatra、Hanbyul Cho、Saravana Mohan Dhanasekaran、Cynthia Wang、Zhen Wang、周立成、周凯杰、周扬、张普娟、黄伟学、肖兰波、Wei Huang Raymond Liu、Rudana Hamadeh、Fengyun Su、Rui Wang, Stephanie J. Miner、Xuhong Cao、Yunhui Cheng、Rohit Mehra、Ke Ding 和 Arul M. Chinnaiyan，2024 年 9 月 30 日，Cell Reports Medicine。DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101752
2.“CDK 缺失导致前列腺癌进展、转录复制冲突以及与旁系同源物 CDK13 的合成致死” 2024 年 10 月 4 日，Cell Reports Medicine。DOI：10.1016/j.xcrm.2024.101758
其他作者：Jean Ching-Yi Tien、Jie Luo、Yu Chang、Yuping Zhang、Yunhui Cheng、Xiaoju Wang、Jianzhang Yang、Rahul Mannan、Somnath Mahapatra、Palak Shah、Xiao-Ming Wang、Abigail J. Todd、Sanjana Eyunni、Caleb Cheng、Ryan J. Rebernick、肖兰波、Yi Bao、James Neiswender、Rachel Brough、Stephen J. Pettitt、Xuhong Cao、Stephanie J. Miner、Li Cheng Zhou、Yi-Mi Wu、Estefania Labanca、Yuzhuo Wang、Abhijit Parolia、Marcin Cieslik、Dan R. Robinson、Zhen Wang、Felix Y. Feng、Jonathan Chou、Christopher J. Lord、Gabriel Cruz、Josh N. Vo、Brian Magnuson、Somnath Mahapatra、Hanbyul Cho、Saravana Mohan Dhanasekaran、Cynthia Wang、Kaijie Zhou、周扬、朴娟张，黄伟雪，Rudana Hamadeh，苏风云，王锐，Stephanie J. Miner，Rohit Mehra，丁柯。
这项研究的资金来自前列腺癌基金会、美国国家癌症研究所（拨款 P50-CA186786、U2C-CA271854、R35-CA231996）、中国国家自然科学基金委员会、英国癌症研究中心、国防部、中国科技部、霍华德·休斯医学研究所、A. 阿尔弗雷德·陶布曼医学研究所、美国癌症协会
披露：密歇根大学和上海有机化学研究所已为这些论文中提到的 CDK12/13 降解剂和抑制剂申请了专利。Chinnaiyan、Ding、X. Wang、J. Yang、Y. Chang 和 Tien 被列为这些专利的共同发明人。
来源：密歇根医学院 - 密歇根大学
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