编者按：随着我国糖尿病发病率逐年增加，糖尿病肾病（DKD）患病率也日益增加，严重危害糖尿病患者的身心健康和生活质量。为打破DKD治疗不良结局困境，中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院徐向进教授及其团队在DKD领域不断深入研究探索，并取得了阶段性进展。在7月12～14日举办的“第十二届海西糖尿病论糖”中，徐教授为大家分享总结了DKD的一些治疗新思路。

一、DKD流行病学及发病机制

糖尿病是慢性肾脏疾病（CKD）和终末期肾脏疾病（ESKD）的主要原因之一。最新研究显示，我国2型糖尿病（T2DM）患者有32.5%合并CKD，该人群患心血管疾病及进展为肾衰竭和死亡的风险更高。

DKD发病及进展机制复杂。高血糖被认为是糖尿病相关肾病发生的始动因素，随疾病进展，血流动力学异常、炎症及纤维化亦参与糖尿病相关肾病病理进程，共同驱动组织损伤，最终导致不良肾心预后（图1）。

图1. T2DM相关CKD进展的驱动因素

二、DKD治疗现状及面临困境

1. 多途径治疗

血糖稳定、达标是DKD治疗的基础，抑制炎症反应、改善血流动力学也是DKD治疗的核心。针对上述三大核心机制，已有相应的临床药物进行干预治疗。

例如：钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）可通过管-球反馈来减轻肾小球高滤过，从血流动力学途径发挥阻止肾病起始阶段进展的作用。非奈利酮可通过抗炎抗纤维化途径显著延缓DKD进展。澳大利亚莫纳什大学研究发现利拉鲁肽可以减轻糖尿病小鼠肾脏炎症反应。徐教授团队前期研究也发现：（1）利拉鲁肽可以改善糖尿病肾脏损伤大鼠的肾功能及肾脏病理改变，减少肾皮质TGF-β1、FN、Col Ⅳ的表达；（2）其肾脏保护作用可能与上调肾组织FoxO1表达及抑制其磷酸化，继而促进抗氧化靶基因MnSOD的表达有关。（3）胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）通过恢复FoxO1活性、增强机体抗氧化能力改善DKD。

2. 多重干预治疗

Nature子刊的一篇综述提出，针对不同靶点干预措施，多重干预治疗会使DKD患者获益叠加（图2）。2023年Diabetes Care发表的综述认为：DKD治疗核心原则应与心力衰竭类似，即要求所有经临床试验证明比单独使用一类药物更能降低患者结局和死亡率的药物都应联合使用，不同药物类别分别靶向其特定的DKD病理生理学机制。

2024年《中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识》同样建议：对于糖尿病合并CKD患者应进综合管理，重视肾心保护、全面干预疾病多重危险因素，改善预后。

图2. 多重干预治疗示意

3. 治疗困境

即使在肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）+SGLT2i+GLP-1RA+盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）四联治疗之下，仍有很多DKD患者无法得到蛋白尿有效控制和肾功能稳定，不可避免进入到透析阶段，提示在难治性DKD机制中仍有“未被拮抗”的机制。

三、糖尿病肾病治疗新思路

新思路1：靶向DKD炎症通路

2023年Kidney International发表的一篇综述提出了靶向炎症治疗DKD的治疗策略。目前已有多种潜在靶向DKD抗炎药物正处于临床研究阶段（图3、图4）。

图3. 从临床试验获得的DKD的潜在抗炎作用治疗方法

图4. 潜在针对炎症途径药物的相关临床试验

研究发现转录因子Nrf2缺失加速DKD疾病进程，应用Nrf2激活剂可以延缓eGFR下降，但不能显著降低患者发生ESKD的风险。遗憾的是，尽管上述靶向细胞因子在自身免疫性疾病中已被广泛研究，但很少有研究涉及人类DKD或大部分因临床试验失败而提前终止。

新思路2：抗氧化应激治疗

（1）DKD与氧化应激：氧化应激是高血糖引起肾损伤的共同基础，在DKD的发生发展中起关键作用，减少肾脏氧化应激可能是DKD新的治疗靶点。由于氧化应激和DKD之间密切而复杂的联系，人们多次尝试通过服用抗氧化剂来缓解糖尿病，如维生素C、维生素D、维生素E、β-胡萝卜素、类黄酮等，但临床疗效仍存在争议。这些抗氧化剂的低效能可能是由于其溶解性及渗透性差、贮存不稳定、首过代谢或胃肠道降解、特异性差等。

（2）通过抗氧化应激改善DKD的代表性药物，详见图5。

图5. 通过抗氧化应激改善DKD的代表性药物

（3）司维拉姆与DKD：司维拉姆是临床广泛应用于降低CKD患者血磷的非含钙磷结合剂，可显著降低CKD患者的血清磷水平，它可以结合糖基化产物、降低HbA1c和糖基化产物水平，改善炎症反应及氧化应激。

新思路3：干细胞治疗

2024年《Nature》子刊总结了DKD诊疗4大亮点：

①在DKD中，MRA发挥肾脏保护作用的关键机制是保护肾小球内皮细胞糖萼；

②GLP-1RA有可能成为DKD心肾保护的重要替代或额外疗法；

③白细胞甲基化与基线肾功能相关，新的甲基化位点可预测T2DM患者发生肾功能衰竭的风险，这些发现可能有助于识别可从早期干预中获益的患者；

④间充质干细胞（MSC）治疗DKD在临床前模型中继续显示出良好前景，但临床试验仍在进行（图6）。

图6. DKD干细胞疗法步骤

新思路4：天然产物治疗

徐向进教授团队前期研究发现：（1）复方丹参滴丸具有减轻胰岛素抵抗及改善糖尿病肾损害的作用，其机制与下调HIF-1a/VEGF缺氧反应通路和抑制氧化应激有关；（2）槲皮素改善糖脂代谢，保护糖尿病大鼠肾脏功能，其机制与抑制泛素表达，下调NF-kB p65介导的肾脏炎症因子有关。中医药治疗DKD的循证质量普遍不高，需更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验进一步验证。

新思路5：其他值得期待的新型药物

（1）内皮素（ET-1）受体A拮抗剂：ET-1是一种主要由内皮细胞分泌的有效血管收缩肽，其与ETA和ETB受体均可结合；ET-1与ETA受体结合后可引起入球和出球小动脉血管收缩、细胞增殖和细胞外基质积聚；ET-1与ETB受体结合后，可释放一氧化氮，使血管舒张，降低血压。代表药物为阿曲生坦。

（2）凋亡信号调节激酶（ASK）-1抑制剂（代表药物：Selonsertib）。动物实验证实ASK1抑制剂与降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、减缓GFR降低速度和肾小球损伤的改善有关。

图7. DKD治疗靶点汇总

四、总结

综上所述，目前围绕DKD发病机制的药物治疗仍不能达到满意的临床效果，因此探索新的治疗思路极为重要。代谢（血糖控制）、血流动力学异常、炎症及纤维化是DKD发生发展的重要机制，因此，围绕上述靶点提出了治疗DKD的可能新思路，包括靶向DKD炎症通路、抗氧化应激、干细胞治疗、天然产物治疗，以及其他新型药物，但尚需要寻求更多、更严谨的循证医学支持证据。