2024年4月6日，第73届美国心脏病学会科学年会（ACC.24）上公布VICTORION-INITIATE随机试验结果[1]，验证了一种打破临床常规思路的降脂新策略，为优化动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者血脂管理探索出一条新路径，引发高度关注。
英克司兰是全球首个小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物，一年两针*且降LDL-C疗效确切。VICTORION-INITIATE是一项前瞻性、实效性研究，旨在评估美国ASCVD患者中，“英克司兰优先”治疗策略[对于尽管已接受最大限度他汀类药物治疗但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍未达到70 mg/dl以下的患者立即联用英克司兰]与常规治疗相比的有效性。其结果证实，对于他汀类降脂不达标的ASCVD患者，“英克司兰优先”治疗策略较常规治疗可更显著降低LDL-C达53%，提升LDL-C达标率。该研究为优化血脂管理路径提供了新思路和重要参考，促使人们更积极思考尽早联合siRNA降胆固醇药物的临床价值及优势。
一、研究方法：打破常规，挑战传统，探索“英克司兰优先”治疗策略的可行性及优越性
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研究背景及目的
对于极高危/超高危ASCVD患者，将LDL-C降至<1.8 mmol/L/<1.4 mmol/L且降幅50%以上是首要降脂任务。2023年ESC ACS指南推荐，若最大耐受剂量他汀治疗4~6周后LDL-C仍未达标，建议加用依折麦布（I，B）；若最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗4~6周后LDL-C仍未达标，建议加用P9靶点药物（I，A）[2]。《中国血脂管理指南（2023年）》推荐他汀类药物治疗后LDL-C未达标时应考虑联合胆固醇吸收抑制剂和（或）P9靶点药物[3]。这种阶梯式治疗路径也被广泛应用于临床试验中，包括英克司兰的Ⅲ期ORION临床项目。
英克司兰是全球首个用于降胆固醇的小干扰RNA药物，上游阻断肝细胞内PCSK9蛋白合成，进而上调肝细胞表面LDL受体，降低血液LDL-C水平。在Ⅲ期临床试验中，在不改变降脂治疗背景的前提下，加用英克司兰较安慰剂可持久有效降低LDL-C达50%以上。那么，在临床实践环境下，采用“英克司兰优先”治疗策略（即ASCVD患者最大耐受剂量他汀治疗LDL-C不达标时立即启用英克司兰治疗），是否比目前的常规降脂疗法（他汀联合其他降脂治疗）能更有效改善LDL-C控制呢？开展VICTORION-INITIATE研究的目的，就是为了探索这个前瞻性问题。
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研究设计
VICTORION-INITIATE研究是一项在美国进行的Ⅲb期、随机、双臂、平行组、开放标签研究。患者来自45个研究中心，涵盖美国跨地域、人口学和健康社会决定因素的多样化队列，代表真实ASCVD人群并模拟常规临床实践环境。
研究共纳入450例年龄≥18岁的ASCVD患者，已接受最大耐受剂量他汀治疗但LDL-C≥1.8 mmol/L（或非HDL-C≥2.6 mmol/L），按1:1比例随机分为两组（图1）：
“英克司兰优先”组（n=225）：在最大耐受剂量他汀基础上，加用英克司兰（284 mg/1.5 ml）治疗，在第0天、第90天和第270天进行皮下注射。
常规治疗组（n=225）：患者继续最大耐受剂量他汀治疗，可加用其他非他汀降脂药物（如依折麦布或P9靶点药物），具体方案由临床医生决定。
患者可因不良事件、疾病进展随时停止治疗，或由研究者或患者自行判定停药。
图1. VICTORION-INITIATE研究设计
研究共同主要终点包括：①第330天时LDL-C自基线的变化百分比；②他汀类药物治疗中断率（定义为研究结束前停用他汀治疗≥30天）。关键次要终点包括LDL-C从基线到每次基线后随访的百分比和绝对变化；第330天时LDL-C达标的患者比例；安全性分析等。
二、研究结果：“英克司兰优先”治疗策略降低LDL-C疗效更优，LDL-C达标率更高
基线时，两组人口学和基线特征匹配良好。英克司兰优先组和常规治疗组患者中位年龄分别为66岁和68岁，女性占比分别为29.8%和32%，平均基线LDL-C水平为97.4 mg/dl。主要结果包括：
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共同主要终点：“英克司兰优先”治疗策略较常规治疗更显著降低LDL-C达53%
第330天研究结束时，“英克司兰优先”组患者LDL-C自基线变化为-60%（95%CI：-64.7% ~ -55.2%），而常规治疗组LDL-C自基线变化仅-7.0%（95%CI：-12.0% ~ -1.9%），组间平均差异为-53%（95%CI：-60.0% ~ -46.0%，P<0.001，图2）。而且，“英克司兰优先”组从第1次访视（第90天）时即显著降低LDL-C达58%，之后一直保持平稳降脂疗效。
图2. 共同主要终点：LDL-C自基线的降幅
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关键次要终点：“英克司兰优先”治疗策略较常规治疗显著提高LDL-C达标率
第330天时，“英克司兰优先”组患者LDL-C<1.8 mmol/L的达标率为81.8%，显著高于常规治疗组的22.2%；相似地发现，“英克司兰优先”组患者LDL-C<1.4 mmol/L的达标率为71.6%，显著高于常规治疗组的8.9%。
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对降脂治疗背景的影响：“英克司兰优先”治疗策略不影响他汀持续治疗，并减少联合用药
对于他汀治疗耐受的患者，“英克司兰优先”组他汀治疗中断率仅6.0%，常规治疗组他汀治疗中断率为16.7%（图3）。这提示，“英克司兰优先”治疗策略不会增加他汀治疗中断率，不影响他汀作为基石的持续治疗。
图3. 共同主要终点：他汀治疗中断率
同时，该研究还发现，“英克司兰优先”治疗策略有助于减少其他联合用药，第330天时仅使用他汀作为背景治疗的患者比例达88.4%，而常规治疗组这一相应比例仅73.4%；他汀联合治疗的比例在常规治疗组高达12.6%，在“英克司兰优先”组仅1.4%（图4）。
图4. 关键次要终点：背景降脂治疗的变化
三、研究意义及启示：尽早启动英克司兰强化降脂，或为改善血脂管理现状提供新思路
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抓住血脂管理早期时机：更早强化血脂干预，长期获益更佳
众所周知，LDL-C是血脂干预的首要靶点。2020年Lancet子刊大规模荟萃分析证实，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件风险降低19%[4]。近年来，随着血脂领域研究的不断深入，降脂治疗新理念不仅强调更低的LDL-C目标，而且追求更早的血脂干预以及更长更稳的血脂达标。越来越多新研究发现，LDL-C累计暴露量（患者年龄×LDL-C水平）与心血管事件风险显著相关，尤其是早期LDL-C累计暴露量对最终心血管事件影响更大[5]。这提示，尽早启动强化降脂以使LDL-C尽快达标，可能带来更多心血管获益[6]。
英克司兰可快速、强效、持久平稳降脂，助力提高LDL-C达标率，为ASCVD患者早期及长期血脂管理提供更多治疗手段。既往临床研究证实，英克司兰治疗14天LDL-C即可显著降低，1个月LDL-C降幅可达50%以上[7]；ORION-8研究中，部分患者最长接受了6年以上的英克司兰治疗，结果显示，长期应用英克司兰的LDL-C达标率约80%，而且安全耐受性良好[8]。凭借优秀的降脂疗效，英克司兰已被国内外指南纳入血脂管理路径，但通常建议的使用时机为他汀+依折麦布仍不达标之后，其是否能在更早期血脂干预中发挥更大作用呢？VICTORION-INITIATE研究给出了令人振奋的结果，ASCVD患者在最大耐受剂量他汀治疗LDL-C不达标后立即启用英克司兰，较常规治疗路径的降脂疗效更为显著，自基线LDL-C降幅与既往临床试验相似（降幅>50%），且LDL-C达标率大幅提升，提示“英克司兰优先”新策略更有助于ASCVD患者实现早期达标，这对于改善患者长期获益具有重要意义。
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满足患者心理需求及治疗偏好：尽快实现LDL-C达标有助于提高长期降脂治疗依从性
从患者角度来看，LDL-C尽快达标可增强治疗信心，提升长期治疗依从性。ACC.24上报道的一项美国大规模调查结果显示，与降低未来心血管风险相比，患者更看重眼下的LDL-C水平下降[9]，提示LDL-C若能尽早达标，“立竿见影”的效果将对患者产生积极心理影响，鼓励其继续接受治疗、巩固疗效。在VICTORION-INITIATE研究中，优先联合英克司兰的ASCVD患者可以减少其他降脂药物的联合用药，该结果进一步佐证了早期强化降脂的重要性，优先联合英克司兰可在简化降脂方案的同时提升LDL-L达标率，更有利于长期坚持治疗。
此外，该美国调查还发现，在对注射治疗选择偏好性方面，与每2周1次、每月1次或每6个月1次的自我注射降脂药物相比，患者明显更偏爱每6个月在诊所接受1次注射治疗（P<0.05）[9]。可见，英克司兰一年两针*、由医护人员进行皮下注射的治疗方式在真实世界中更受欢迎。这些因素都有助于提高长期降脂治疗的依从性。
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我国实践有待摸索：血脂管理现状亟需改善，尽早启动英克司兰提供了一种新思路
我国血脂管理现状不容乐观。在已患ASCVD人群中，降脂药物治疗率为14.5%，LDL-C达标率仅6.8%[10]；即使对于超高危ASCVD患者，LDL-C达标率也仅13%[11]。改善血脂管理现状需从多方面入手，其中关于降脂治疗手段和联合治疗策略均有进一步提升空间。
英克司兰在中国人群中的LDL-C降幅达61%[12]，且具有良好的安全性，《中国血脂管理指南（2023年）》已将其作为一种超长效P9靶点药物纳入降脂治疗路径[3]。中国指南强调，降脂药物联合应用是血脂管理策略的基本趋势。那么，联合策略该如何进一步优化呢？目前的治疗路径基于既往循证医学证据，而VICTORION-INITIATE研究的超前性设计理念探索了一种新治疗路径，发现尽早启用英克司兰的获益可能更大，并在美国ASCVD人群中得到初步验证。这样的结果令人备受鼓舞，也促使人们思考在中国临床实践中，是否也可以尝试这种全新的治疗路径呢？或许这将有助于中国ASCVD患者尽早实现LDL-C达标，并由此而降低未来发生心血管疾病的风险。
四、结语
ACC.24会议上公布的VICTORION-INITIATE研究之所以引人注目，是因为其在设计思路上的创新性和超前性为探索血脂管理之路打开了新视野，也提示临床医生除关注新型降脂药物本身外，关于治疗路径的优化组合也是未来研究的重要方向之一。目前，以英克司兰为代表的siRNA降胆固醇药物方兴未艾，在经过广泛临床研究验证之后，如何在真实世界中更好地优化利用、摸索出最佳联合用药方案将是临床面临的重要课题。期待今后能开展更多研究来进一步验证“英克司兰优先”治疗策略的获益，让我们共同期待！
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
参考文献
1. Comparison Of An “Inclisiran First” Strategy With Usual Care In Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Results From The VICTORION-INITIATE Randomized Tria. Presented at ACC2024.
2. Byrne RA, et al. Eur Heart J. 2023; 44(38): 3720-3826.
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4. Wang N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(1): 36-49.
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10. Zhang M, et al. Int J Cardiol. 2018; 260: 196-203.
11. Li S, et al. Lancet Reg Health West Pac. 2021; 17: 100286.
12. Huo Y, et al. JACC Asia. 2023; 4(2): 123-134.
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（来源：《国际循环》编辑部）
