编者按：糖尿病合并慢性肾脏疾病（CKD）的患病率随着患者年龄的增长而增加，并且在不同国家之间差异很大，这取决于环境、CKD的定义和当地医疗保健基础设施。相较于欧美国家，亚洲患者更容易进展至终末期肾病（ESRD），伴有蛋白尿的比例更高，且多合并心血管疾病。中国患者CKD管理面临更高挑战，迫切需要新型治疗药物来改善其肾心预后。

现有治疗手段主要是通过降压和降糖来干预血流动力学改变和代谢异常，无法阻断盐皮质激素受体（MR）的过度活化。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮精准靶向MR过度活化，降低炎症和纤维化标志物水平，发挥抗炎抗纤维化作用，直击疾病本质，有效降低蛋白尿，实现肾心共护，这为2型糖尿病（T2DM )相关CKD患者的管理提供了新选择。本期由山东省立医院韩文霞医生分享临床实践中使用非奈利酮治疗T2DM相关CKD患者的临床经验，并邀请管庆波教授予以点评，以期为临床医生提供帮助和启发，为临床蛋白尿管理提供新的思路。

患者基本信息

男性，74岁，主因“糖尿病20余年，尿蛋白阳性10余年，尿中泡沫增加10天”于2024年2月就诊。

现病史：

20年前开始出现口渴、多饮、多尿症状，于当地就诊查血糖升高（具体不详），诊断为糖尿病，开始应用二甲双胍、阿卡波糖等多种口服降糖药，后因血糖控制不佳联合胰岛素治疗。目前使用德谷胰岛素10 u睡前皮下注射、格列喹酮、阿卡波糖、 津力达联合控制血糖。自诉血糖控制可，尿中泡沫增加而就诊。

既往史：

高血压20余年，使用厄贝沙坦150 mg QD治疗，血压控制在130/80 mmHg左右。冠心病病史多年，麝香保心丸2粒，每日3次治疗。

体格检查：

体温36.5℃，脉搏73次/分，呼吸18次/分，血压130/80 mmHg，身高170 cm，体重60 kg，体重指数（BMI）20.8 kg/m2，心肺腹查体无明显异常，双眼睑略水肿，双下肢无水肿，双足背动脉搏动可。

实验室检查：

糖化血红蛋白（HbA1c）7.5%，空腹血糖11.3 mmol/L；其他检查结果如表1所示。

表1. 实验室检查结果

初步诊断

2型糖尿病

糖尿病性肾病（DKD G1A3期）

糖尿病周围血管病

高血压

冠心病

诊疗思路与治疗经过

1.总结患者病例特点：

①老年男性，慢性病程。糖尿病病史长达20年，应用胰岛素联合口服药物降糖治疗，目前血糖控制差。

②已出现糖尿病慢性并发症：糖尿病周围血管病变、DKD。

③合并高血压、冠心病。

④患者诉求：延缓肾病发展、控制血糖。

2.根据患者病例特点及治疗需求调整治疗方案：

首诊方案

①降糖：德谷胰岛素联合格列喹酮、阿卡波糖、津力达控制血糖。血糖控制欠佳，空腹血糖10~12 mmol/L，餐后血糖14 mmol/L左右。②降压：厄贝沙坦150 mg QD治疗，血压控制在130/80 mmHg左右。③保护心肾：麝香保心丸2粒 ，每日三次。

2024年2月1日门诊

①该患者为CKD G1A3，依据2023版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南、2023版美国糖尿病学会（ADA）指南推荐，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）和MRA非奈利酮可用于T2DM合并CKD的治疗（A级推荐）[1-2]，以延缓CKD进展风险。患者肾小球滤过率（eGFR）91 ml/min/1.73m2，血钾5.05 mmol/L，给予非奈利酮10 mg QD起始治疗。②控制血糖：德谷胰岛素10u睡前，调整格列喹酮三餐前分别60 mg、45 mg、60 mg，阿卡波糖100 mg TID控制血糖。余治疗方案不变。嘱其遵循糖尿病饮食，监测血糖，血压。③4周内门诊复查肾功能、血钾、尿蛋白等。

2024年3月7日复诊

①降糖：考虑患者血糖尚未达标，且基础C肽（0.31 ng/ml）分泌不足，停用德谷胰岛素，改为赖脯胰岛素50 10u-8u治疗，格列喹酮三餐前剂量调整为30 mg、60 mg、0 mg（晚餐前未服用），余不变。②护肾：为进一步降低蛋白尿，将非奈利酮增加至20 mg QD。③降压：厄贝沙坦150 mg BID治疗，血压控制在130/80 mmHg左右。④余治疗同前。治疗变化见表2。

表2. 第1次复诊化验结果

2024年4月3日复诊

①降糖：继续赖脯胰岛素50 10u-8u；格列喹酮早餐前30 mg-午餐前60 mg-晚餐前15 mg；阿卡波糖100 mg TID。②保肾：继续非奈利酮 20 mg QD。③余治疗同前。治疗变化见表3。

表3. 第2次复诊化验结果

用药心得

该病例为老年患者，74岁，糖尿病20年，尿蛋白阳性多年，加重10余天。既往高血压、冠心病病史。在积极降糖、降压及保肾等常规治疗后仍有蛋白尿的进展。考虑到老年患者用药需要高度重视药物安全性问题，故起始给予非奈利酮10 mg QD。治疗1个月复查，观察到尿蛋白降幅接近50%，从大量蛋白尿降到接近微量蛋白尿。在安全性方面，没有给予限钾措施的情况下，血钾一直维持在正常范围；肾功能维持稳定，并没有观察到eGFR下降的情况。故增加非奈利酮剂量至20 mg QD，治疗1个月后再次复查，观察到尿蛋白进一步下降，同时安全性方面包括电解质和肾功能仍维持稳定。

DKD的发生发展从病理生理机制来看主要由三大因素共同驱动，包括血流动力学因素（血压和/或肾小球囊内压升高）、代谢因素（体重和血糖控制差）以及炎症/纤维化因素。MR过度活化导致的促炎和促纤维化作用是CKD进展和心血管风险增加的关键因素，阻断MR过度激活对于防治不良肾脏和心血管结局至关重要。非奈利酮作为新型非甾体MRA，对MR的选择性更强。其通过直接阻断MR过度活化，减少炎症因子上调、巨噬细胞浸润，降低内皮功能障碍等病理过程，改善肾小球硬化和肥大，减轻肾小管间质纤维化，发挥抗炎症和抗纤维化的作用［3-6］。

2019年国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，中国≥65岁的老年糖尿病患者数量约为3550万，居世界首位，占全球老年糖尿病患者的1/4，且呈现上升趋势［7］。根据年龄分层分析发现，≥65岁的T2DM患者的CKD患病率高达58.7%，且分期更晚［8］。FIDELIO-DKD研究中，非奈利酮组患者平均年龄为（65.4±8.9）岁，亚组分析发现，年龄≥65岁的患者与年轻患者之间安全性和有效性未见显著差异，因此无需根据年龄进行剂量调整[9]。

专家点评

DKD是糖尿病最主要的微血管并发症之一，约40%的糖尿病患者可发展为DKD［10］。

DKD的管控目标有多个指南推荐“30-30”原则[11-14]，即干预时机的“30”原则：尿白蛋白肌酐比（UACR）≥30 mg/g即开始干预治疗，30~300 mg/g为蛋白尿“逆转黄金窗”，越早启动，获益越多；管理目标的“30”原则：对于UACR≥300 mg/g的CKD患者，建议将UACR降低≥30%以延缓CKD进展，并长期维持治疗。临床研究表明，UACR每降低30%，主要肾脏风险可降低29%，因心衰住院及心血管死亡风险可降低14%［15］。

目前我国DKD患者蛋白尿控制不理想，仍面临较高的肾心疾病进展风险，需要更有效的蛋白尿管理手段。非奈利酮的大型III期研究FIDELITY亚洲亚组分析显示[16]，非奈利酮显著降低亚洲T2DM相关CKD患者肾脏复合终点风险达36%，有效延缓eGFR下降。与FIDELITY整体人群相比，非奈利酮在亚洲人群中显示出更显著的肾脏获益趋势。在改善蛋白尿方面，非奈利酮治疗4个月可显著降低UACR达33%，且在治疗期间疗效持续稳定（图1)。这些数据进一步支持非奈利酮是亚洲T2DM合并CKD患者的优选治疗方案。此外，安全性分析结果显示[17]，非奈利酮在亚洲T2DM相关CKD患者中显示出良好的耐受性，高钾血症风险可控。

图1. FIDELITY研究亚洲亚组UACR的变化

非奈利酮在DKD机制方面进行了广泛的研究。2023年美国肾脏病学会年会上，Sasaki Tamaki教授团队进行的分子基础研究显示，足细胞中MR的激活可通过上调TRPC5通道的表达和活性引起DKD患者肾小球损伤，非奈利酮等MR拮抗剂可通过改善足细胞Ca2+动力学、减少尿蛋白的渗漏[18]。近期一项中国学者的研究显示，非奈利酮通过抑制PI3K/Akt/eNOS途径所介导的MR过度活化，改善糖尿病小鼠或高糖诱导的HK-2细胞中线粒体碎裂、氧化应激和凋亡，恢复线粒体自噬，从而改善肾小管功能[19]。这提示非奈利酮通过全面作用于肾小球及肾小管而发挥其抗炎抗纤维化的作用。

专家简介

管庆波 教授

主任医师、二级教授、博导、泰山学者特聘专家

山东省立医院内分泌代谢科主任医师

中华医学会内分泌学分会委员兼秘书长

中华医学会内分泌学分会性腺和基层学组副组长

中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员

中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会常委

中国微循环学会糖尿病与微循环学分会常委

中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会委员

山东省医学会内分泌学分会主任委员

山东省医师协会内分泌科医师分会主任委员

山东省研究型医院协会代谢性疾病管理分会主任委员

山东中西医结合学会内分泌学专业委员会副主任委员

山东省内分泌代谢病质量控制中心常务副主任

研究方向为糖尿病及其并发症的基础和临床，放射性131碘治疗甲状腺疾病，垂体肾上腺性腺疾病诊治，突出性腺内分泌特色。

先后主持国家自然基金5项，中国中医药局基金、中华医学会国际交流基金、山东省重点专项、山东省自然基金、卫生厅课题、中医药局课题等多项。获获国家科技进步1等奖1项，卫生部三等奖1项，山东科技进步奖、山东医学科技奖、院级科技进步奖等多项。发表论文200余篇，SCI收录90余篇。主编、副主编专业书籍5部，参编10部。

韩文霞 教授

山东省立医院内分泌代谢科主任医师、硕士生导师、医学博士、内分泌与代谢病专业博士后、访美学者

中国中西医结合学会青年工作委员会副主任委员

中国医师协会中西医结合医师分会内分泌专家委员会常委

中华医学会内分泌分会电解质紊乱学组副组长

中华医学会内分泌分会中西医结合学组委员

中华医学会糖尿病分会中西医结合学组委员

中国医师协会中西医结合医师分会糖尿病专家委员会委员

中国中西医结合学会内分泌委员会委员

中国医师协会中西医结合学组委员

山东中西医结合学会糖尿病专业委员会副主任委员

山东中西医结合学会内分泌专业委员会副主任委员

山东中医药学会体质专业委员会副主任委员

山东中医药学会代谢病与骨质疏松专业委员会副主任委员

山东中医药学会糖尿病专业委员会常委

参考文献

1.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志，2021，13（4）：315-409.

2.Magdalena Madero. KDIGO 2023 CKD GL: Delaying CKD Progression and Complications: What's new ERA 2023. Jun 16,2023.

3.González-Juanatey JR, et al. Ann Med. 2023 Dec;55(1):502-513.

4.Naaman SC, et al. Diabetes Care. 2023 Sep 1;46(9):1574-1586.

5.Barrera-Chimal J, et al. Nat Rev Nephrol. 2022 Jan;18(1):56-70

6.Rastogi A, et al. J Diabetes Complications. 2023 Aug;37(8):108515.

7.Sinclair A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2020 162:108078.

8.WU B C，et al. BMJ Open Diabetes Res Care，2016，4（1）：e000154.

9.N Engl J Med, 2020, 383(23): 2219-2229.

10.Danta CC, et al. Expert Opin Drug Discov, 2021,16(4): 447-461.

11.中华肾脏病杂志.2021;37(3): 255-304.

12.Kidney Int. 2020 Oct;98(4S):S1-S115.

13.中华肾脏病杂志. 2022, 38(5): 453-464.

14.Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Suppl 1):S1-S4.

15.Oshima M, et al. J Am Soc Nephrol, 2020, 31(12):2925-2936.

16.2024 APCN P788.

17.2024 APCN P795.

19.Yao L, et al. Redox Biol. 2023 Oct 24;68:102946.