胰岛素周制剂是百年来糖尿病治疗领域的里程碑式突破，开启了2型糖尿病（T2DM）胰岛素治疗新模式。近日，在国际糖尿病联盟（IDF）支持下，“对话IDF-2024糖尿病前沿进展与学术交流”在沪成功举办。会议期间，北京协和医院赵维纲教授、加拿大多伦多圣迈克尔医院Alice Y.Y. Cheng教授、奥地利格拉茨医科大学Julia K. Mader教授接受本刊采访，从胰岛素的重要性和治疗现状谈起，聚焦全球首个胰岛素周制剂依柯胰岛素，深入探讨其药理学和临床证据、具体应用以及对于改善糖尿病管理的价值意义。

一、破局之策：T2DM胰岛素治疗惰性广泛存在，周制剂为改善现状提供解决方案

Alice Y.Y. Cheng教授指出，血糖控制对于糖尿病治疗至关重要，T2DM患者胰岛功能随时间推移而不断下降，胰岛素尤其是基础胰岛素作为糖尿病管理的基石，在优化血糖控制中发挥着关键作用。然而，在全球，包括中国在内，T2DM胰岛素治疗惰性广泛存在，表现为：①起始治疗不及时：T2DM患者起始胰岛素治疗时HbA1c水平通常在8.5%甚至9%以上，病程较长[1-13]。②剂量调整不充分：起始胰岛素治疗后，即使血糖控制不佳，剂量调整亦不充分[10,14]。③方案调整不积极：胰岛素治疗血糖控制不佳时，往往未能积极调整治疗方案[15]。治疗惰性已成为T2DM胰岛素治疗面临的主要挑战。

Alice Y.Y. Cheng教授认为，造成胰岛素治疗惰性的相关影响因素很多，包括社会、医生、患者以及治疗等因素。改善胰岛素治疗惰性，需从管理模式、药物选择、医患沟通和患者教育等多维度，采取综合措施。她强调，胰岛素制剂的进一步创新研发很重要，减少注射频率是一个可行策略。胰岛素周制剂的出现，将为改善胰岛素治疗惰性提供解决方案，注射频率从每周7次减少至每周1次，可大大降低注射负担，改善治疗依从性和持续性，提升治疗信心，改善健康相关生活质量[16-18]。

二、从日到周：依柯胰岛素创新分子设计，药理学特征实现每周1次给药

赵维纲教授介绍，目前基础胰岛素周制剂研发策略包括脂肪酸酰化技术、Fc融合蛋白技术及PEG聚合物连接技术等。其中，依柯胰岛素是全球首个获批的胰岛素周制剂，其依托创新分子设计，实现每周1次给药。依柯胰岛素延续脂肪酸酰化技术，改变人胰岛素的氨基酸序列，即2项特殊分子设计：一是在B29位上通过“连接子-间隔子”连接20碳脂肪酸侧链，二是进行了3处氨基酸替换；实现2项关键生物技术特点：一方面与循环白蛋白强效、可逆地结合，另一方面减慢胰岛素受体介导的清除；发挥1项核心作用机制：从白蛋白结合储库缓慢、持续地释放活性胰岛素，如“涓涓细流”作用于靶器官和组织[19]。依柯胰岛素的药理学特征显示，半衰期长达196小时，满足每周一次注射需求，稳态下降糖疗效在一周内分布接近平均[20]。

三、循证证据：依柯胰岛素治疗T2DM兼顾有效性、安全性和依从性，并提高患者治疗满意度

对于既往未使用和已使用胰岛素的T2DM患者，依柯胰岛素治疗兼顾疗效和安全性

Julia K. Mader教授介绍，ONWARDS 1~5研究覆盖既往不同治疗方案的T2DM患者共3765例，评估依柯胰岛素相较基础胰岛素日制剂的疗效和安全性。其中，ONWARDS 1、3、5研究纳入未使用胰岛素治疗的T2DM患者，结果证实，起始依柯胰岛素治疗，相较基础胰岛素日制剂HbA1c降幅显著更优，低血糖发生率相似，安全达标率（HbA1c<7%且不伴2级或3级低血糖）显著更高[21-23]。ONWARDS 2、4研究纳入已使用胰岛素治疗的T2DM患者，结果证实，转换为依柯胰岛素治疗，相较基础胰岛素日制剂HbA1c降幅显著更优或相似，低血糖风险相似，安全达标率显著更高或相似[24,25]。Julia K. Mader同时强调中国证据和全球中国证据显示出一致性结果，依柯胰岛素兼具有效性和安全性[26]。

CGM结果进一步支持依柯胰岛素的疗效和安全性

Julia K. Mader教授指出，葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）等CGM指标能够全面精细地反映患者血糖控制情况，ONWARDS 1、2、4研究均使用了CGM评估血糖控制情况，CGM结果进一步支持依柯胰岛素的降糖疗效和安全性。其中，ONWARDS 1研究事后分析显示，在未使用过胰岛素的T2DM患者中，依柯胰岛素组TIR（3.9~10.0 mmol/L）为71.9%，超过指南推荐的70%控制目标，较甘精胰岛素U100组显著更高，依柯胰岛素组TAR（>10.0 mmol/L）较甘精胰岛素U100组显著更低，同时TBR（<3.9 mmol/L和<3.0 mmol/L）低于指南推荐的<4%和<1%目标[27]。ONWARDS 2、4研究事后分析显示，对于已使用胰岛素治疗的T2DM患者，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂的TIR（3.9~10.0 mmol/L）、TBR（<3.0 mmol/L）以及TAR（>10.0 mmol/L）均相似[28]。

患者报告结局显示依柯胰岛素提高治疗满意度和依从性

Julia K. Mader教授强调，患者报告结局（PRO）直接来自患者反馈信息，是临床研究中越来越关注的指标。ONWARDS 2、5研究采用糖尿病治疗满意度调查问卷（DTSQ）、糖尿病治疗相关影响指标（TRIM-D）、胰岛素治疗偏好问卷（IPQ）来评估T2DM患者使用依柯胰岛素的治疗满意度、依从性和偏好。结果显示，与基础胰岛素日制剂相比，依柯胰岛素可显著提高T2DM患者治疗满意度和治疗依从性，并且大多数患者更倾向于使用每周1次的依柯胰岛素[29-31]。

四、临床应用：依柯胰岛素的适用人群、起始及转换剂量和剂量调整方案

适用人群

依柯胰岛素可用于治疗成人T2DM者，包括既往未使用过或已使用胰岛素治疗的T2DM患者。Alice Y.Y. Cheng教授分享了自己的临床应用体会，认为依柯胰岛素是一种非常受欢迎的基础胰岛素，无论是起始胰岛素治疗、还是从其他胰岛素方案转换的T2DM患者，都对依柯胰岛素表现出非常高的接受度。

起始及转换剂量

对于未使用胰岛素治疗的T2DM患者，起始剂量推荐每周70单位或根据患者情况个体化制定，随后进行每周个体化剂量调整[32]。对于已使用胰岛素治疗的T2DM患者，转换剂量分两种情况：

①不需要一次性额外剂量：建议依柯胰岛素每周一次给药剂量为每日基础胰岛素总剂量乘以7，再四舍五入至最接近的10单位的整数倍，随后进行每周个体化剂量调整。②需要一次性额外剂量：若患者寻求更快实现血糖控制，建议给予依柯胰岛素50%一次性额外剂量，即第1周剂量应为基础胰岛素的日总剂量乘以7，然后乘以1.5，再四舍五入至最接近的10单位的整数倍[32]。赵维纲教授强调，50%一次性额外剂量适用于那些转换治疗前血糖偏高、希望尽快实现血糖控制的患者，并从药理学角度给予了解释，依柯胰岛素每周1次注射，3~4次注射后达到稳态，意味着达到所用剂量的降糖能力，50%一次性额外剂量有助于尽快达到所用剂量的降糖能力。

剂量调整

根据剂量调整当天和前两天的自我监测空腹血糖值调整给药剂量。ONWARDS 1~5研究[21-25]采用“20-0-20”方法调整剂量，控制目标为4.4~7.2 mmol/L，若任意1次早餐前自我血糖监测值低于4.4 mmol/L，减少20单位；若3次早餐前自我血糖监测值均在4.4 mmol/L以上，则根据平均值进行剂量调整——4.4~7.2 mmol/L剂量保持不变，>7.2 mmol/L增加20单位。

五、探索不止：胰岛素周制剂引领变革，胰岛素周制剂和GLP-1RA周制剂的联合制剂令人期待

在采访最后，三位专家表达了对依柯胰岛素临床应用前景以及胰岛素未来研发方向的展望。赵维纲教授指出，每周1次的依柯胰岛素以患者为中心，尽量减少对患者生活方式的干扰，有助于改善胰岛素治疗惰性，让更多T2DM患者能够及时起始胰岛素治疗并从中获益。Julia K. Mader教授认为，注射频率是胰岛素治疗面临的主要挑战之一，依柯胰岛素每周仅需注射1次，可大大提高糖尿病患者对于胰岛素治疗的接受度、依从性和满意度，更愿意起始和依从胰岛素治疗，将在T2DM血糖管理中发挥重要作用。

Alice Y.Y. Cheng教授表示，胰岛素研发持续创新，经历代际更迭，取得长足进步，胰岛素周制剂的出现是重要突破，为进一步满足患者治疗需求，研发之路仍将继续前行。目前，胰岛素周制剂与GLP-1RA周制剂的联合制剂——依柯胰岛素和司美格鲁肽的联合制剂（IcoSema）令人期待。此外，将来胰岛素研发还将朝着更便利的方向不断发展。

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