史载，崇祯九年正月，闯王高迎祥、闯将李自成、八大王张献忠、闯塌天刘国能、摇地动（姓名不详）等七营义军集结于滁州（今安徽滁州），与明军在此展开了一场大会战。
滁州是长江以北的重要门户，位于明中都凤阳府的东南面，长江之北，淮河之南，比邻南京。明廷担心农民造反的烽火被蔓延到江南，于是调集重兵对农民军进行围剿。手握尚方宝剑的兵部侍郎卢象升督率各路明军驰援滁州，以悍将祖宽为先锋，以火攻三营（火器营）殿后，他自己亲率三百骁骑居中指挥、督战，列好阵势，欲同农民军决一死战，作战目标是把农民军主力一举歼灭在滁州城下。
从正月初六开始，高迎祥、张献忠就集中优势兵力猛攻滁州。数十万农民军“环山而营”，连营“百余里”，声势骇人，志在必得，欲一举拿下素有“金陵锁匙，江淮屏障”之称的战略重镇滁州。
见“流贼”大兵压境，滁州知州刘太巩、太仆寺卿李觉斯亲自登城督率守军固守。尽管守军人数不多，但城上架设了好几门红夷（荷兰造）大炮，在之后激烈的攻防战中发挥了巨大的威力，《绥寇纪略》说：
“城头火轮巨炮相继发，訇轰毁诸山”。
火炮击发的炮弹杀伤力惊人，动辄山崩石裂，人为齑粉。在火炮的轮番轰击下，正架云梯奋勇登城的农民军将士被炸得血肉横飞，死伤惨重。高迎祥和张献忠见突击队损失过重，不得不下令暂停进攻，退后休整。
古时的人们迷信心理很重，高迎祥、张献忠也不能免俗 ，在久攻不克，损兵折将的不利情况下，他俩采纳了一个术士的主意，即用污秽之物正对着大炮，以阴制阳，以邪压正，这样城头上的大炮就会哑火打不响。
高迎祥、张献忠下令，将军营中掳掠而来的数百妇女拉到城下面，一刀一个杀死后埋在城下，仅露出阴部朝着城上的火炮，想用此法压制住城上的开花大炮。 这方法异常残忍，且愚昧可笑，匪夷所思，但却屡屡见诸于史料记载中，在古代因人们缺乏科学素养 ， 类似残忍蒙昧之事并不罕见。《怀陵流寇始终录》、《 豫变事略》等史料对此事有明确记载：
“（农民军将这数百女子）尽断其头，孕者则刳（剖开掏空）其腹。环向堞植其跗（脚背）而倒埋之，露其下私，血秽淋漓，以压诸炮”。
而守城的明军将领也有对付的方法：
“觉斯立命取民间圊牏亦数百枚，如其数悬牒外向，以压胜之。燃炮皆发，贼复大创 ” 。
圊牏就是茅厕中用来清除污秽之物的短板，太仆寺卿李觉斯就用这种肮脏的短板用以弹压农民军的污秽不洁之物。这就是古代巫术中的所谓“厌（压）胜” 之法，汉武帝就是借有人用“巫蛊之术”诅咒他而滥杀无辜的，就是用咒语和污秽之物来蛊害仇人或克敌制胜 。在今天的人看来，这种方法自然是愚蠢而可笑的，但在那时却屡见不鲜而且笃信无疑。
如此双方相持了好几日不分高下，可官军增援部队却源源不断开过来。悍将祖宽率骁勇善战的辽东兵赶到后，“奋击大呼” ，农民军还眼巴巴望着压胜之物起作用呢，冷不防被辽东兵捣入阵中横冲直撞，大砍大杀，仓猝间顿时乱作一团，人马相互践踏，溃不成军，仓惶逃窜。明军则趁势追击，农民军被打得 “橫尸枕籍，水为不流”。高迎祥、张献忠、李自成等诸部精锐主力死伤殆尽，最终不得不收拾溃卒分路撤回河南。
当时，各路西北义军中以闯王高迎祥的实力最强，威望最高，所以明军把追剿高迎祥作为当时主要的作战目标。
高迎祥部的兵力在围攻滁州时大约有五万人，滁州之战中由于伤亡惨重，最后仅剩两万余人。此后，高迎祥又连遭败绩，在登封之役、裕州七顶山之役等数次战斗中又遭重挫，将士几乎“死逃略尽”，其遭受的兵力损失最为严重，用全军覆没来形容亦不为过。
在智勇双全的名将卢象升的统一部署、统一指挥下，左良玉、陈永福、汤九州、祖宽等骁将集中兵力对高迎祥围追堵截，死命围剿，官兵紧追不舍、连续攻打使高迎祥连遭挫败，疲于应对。在河南转战一个多月，他的精锐主力战死、溃散过半，他被迫率残部离开河南，南下到湖广的郧阳、襄阳一带，避开官军的锋镝，并寻机东山再起。
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