安庆陷落：咸丰十年八月初一（公元1860年9月5日），苦苦支撑两年的江防重镇安庆终告陷落，太平军守兵及陈玉成、杨辅清部援军伤亡多达三万，城内叶芸来、吴定彩及麾下一万多守军全部战死。安庆失陷后，安徽战事基本结束，太平军大多撤出皖省，移师江苏、浙江继续与清军周旋。
在长达两年的安庆攻防战中，耗费了双方大量兵力财力物力，战线遍布大江南北。丢掉安庆非常不利于太平天国后期的局势，安庆是天京（南京）上游的重要屏障，失去了安庆，无险可守的天京几乎完全暴露在清军面前，形势岌岌可危。
安庆之战后，陈玉成锋芒不再，连遭败绩：湘军攻克安庆后，八月初三日又趁势攻占了北边的桐城，初五日又攻取池州。初七日，湘军统帅曾国藩从长江南岸的东流乘船驶抵安庆码头。次日，湘军主力浩荡进入满目狼藉的安庆城。
安庆失陷后，英王陈玉成、辅王杨辅清等不得不率部退守桐城，配合湘军作战的八旗悍将多隆阿于八月初三（9月7日）又乘势督率剽悍的黑龙江马队一举攻下桐城，陈玉成失利后又率部撤至太湖、宿松，杨辅清则渡长江开至皖东南之宁国（今宣城市）。9月12日，因湘军大举袭来，陈玉成力战不支，无法固守宿松，被迫率军退入湖北黄梅。
9月27日，紧追不舍的湘军又猛攻黄州，迫使陈玉成再次折返安徽，退保庐州（合肥）。11月3日，湖北随州被湘军攻破，太平军几乎丧失了湖北的全部地盘。从此，湖北大规模的军事行动结束，太平军大部被逐出鄂省。
善于攻坚克难的陈玉成部屡遭重挫，因清军大举围追堵截，又去不了湖北北部，只得打算北上进入皖北，联合活跃于安徽、河南交界处的捻军，再设法进军陕西等地。
几乎同时，天王洪秀全因安庆丢失以及处理外交事务失策得罪列强，迁怒于理政的干王洪仁玕，旋即罢免了洪仁玕，让赞王蒙得恩之子（幼赞王）蒙时雍接替其职。
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蒙时雍年轻不谙政事，无法处理朝政，洪秀全的两个哥哥洪仁达、洪仁发再次掌握了军政实权（之前因石达开出走事件被罢免）。洪氏兄长本是乡下农夫，胸无点墨，实为庸碌之辈，而且贪婪无耻，一心谋求私利，李秀成、陈玉成、李世贤等主要将领一向对其不满。李、陈曾直言进谏，告诫天王要量才使用，万不可任人唯亲，却激怒了洪天王，先后遭被罢斥削职。
洪氏宗亲中只有洪仁玕最具才干。罢免洪仁玕和陈玉成等显然不利于处于危境、风雨飘摇的太平天国，更让人惊掉眼球的是，洪天王在罢免了洪仁玕、陈玉成的同时，却大封诸王。
洪天王在削夺陈玉成主将职位的同时，封陈得才为扶王、蓝城春为祜王、梁成富为启王、赖文光为遵王、陈士荣为导王等等。这些新封的王爷都是陈玉成的部将，主将兵败被革职，部属无功却被封王，天王明显有意为之，这势必影响到太平军内部的团结与天国的事业的稳定。
英王之死：同治元年正月（1862年2月），清军绿营和湘军各部包围了庐州（今合肥），形势又变得日益紧张起来。陈玉成率孤军死守庐州，渐感吃力，当得知天王已派护王陈坤书率军前来进援时，非常高兴，遂于3月份致信陈坤书，催其火速前来救援。
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然而，因兵荒马乱，这封信未能送到陈坤书手上，而且陈部出天京不久就遭清军围堵、阻击，无法到庐州和陈玉成会师。陈玉成期盼援军不至，率部死守庐州，屡次击溃攻城清军，终因孤立无援，粮食和其他作战物资得不到补充，很难转败为胜。到4月下旬，湘军陆续增兵，联合旗兵、绿营进逼庐州南门 ，并动用火炮不断轰击。陈玉成督军浴血奋战，却很难扭转孤军奋战的颓势，陷入极度的危境中。5月上旬，清军绿营张得胜部逼近庐州北门 ，并发起持续猛攻 ，陈玉成兵力不足，仍督军拼死苦战，形势危殆异常。
正在彷徨无计时，忽然收到一封寿州（今安徽寿县 ）守将苗沛霖派人送来的急信。苗沛霖在信中声称，寿州兵精粮足，城池坚固，且清军防守薄弱，请英王速速撤离兵凶战危的庐州，到寿州来求得发展。
安徽凤台人苗沛霖是阴险狡黠、反复无常的小人，他是生员出身，本以塾师为业，清末天下大乱，不甘寂寞的苗沛霖投了捻军，不久因作战不利而与捻子分道扬镳。1856年，在家乡举办团练，与捻军作战，屡屡获胜，人送绰号“小周瑜”。次年，接受清将胜保招抚，在胜保的扶持下势力日盛，与捻军作战时颇出死力，屡立战功，被胜保举荐为记名道员。
1860年，善于投机的苗沛霖趁英法联军攻入北京、清军大举北上勤王之机， 正式割据皖北，在安徽蒙城称“河北天顺王 ”，拥军数十万（一说十余万），势焰熏天。1861年，因与清廷地方官发生冲突，他主动联络太平军，并挥军围困寿州，旋即一举攻下，后被太平天国封为奏王，盘踞寿州。苗沛霖在捻军、清军、天平军之间投机取巧，时叛时降，是个吕布式的人物。
苗沛霖投奔太平军后，并不真心降附，而是观望局势。后来他见太平军屡战屡败，处境困难，又私下里偷偷叛变投清。
当时，陈玉成麾下将士已经知道了苗沛霖反复无常的为人，皆反对去寿州依附他。但陈玉成一心想解庐州之困，或因年轻幼稚，或因政治经验不足，竟然相信了苗沛霖的谎言。《金陵续记》记载，陈玉成对反对他前往寿州的诸将说：
“本总裁自用兵以来，战必胜，攻必取，虽虚心所受善言，此次尔等所言，大拂吾意”。
他力排众议，执意前往寿州。5月15日，陈玉成和导王陈士荣率4000精兵到达寿州，苗沛霖只允许他带百余亲兵入城，其余大军留在城外。陈玉成及随从刚一进城，立刻被苗沛霖部全部拿下 ，随后苗将陈玉成押到胜保军营中邀功，城外的四千太平军则被包围缴械收编。
陈玉成之死是太平天国的重大损失 ：陈玉成被苗沛霖诱骗俘虏后，在胜保的威逼利诱下并未屈服，反而怒斥胜保、苗沛霖，倒也表现出生死看淡的大无畏精神。不久，陈玉成被胜保凌迟处死于押送京城途中，年仅24岁。据《晚清秩闻》记载
“陈玉成就义是太平天国的重大损失。他自己在临刑前也自信地说：‘太平天国去我一人，江山也算去了一半’。对陈玉成深有了解的洪仁玕也说：‘若英王不死，天京之围必大不同，因为 若彼能在江北活动，令我等常得交通之利，便可获得仙女庙及其附近诸地之源源接济也。英王一去，军势军威同时堕落，全部瓦解，因此清军便容易战胜’”。
陈玉成被磔死后，洪秀全让忠王李秀成节制英王残部。陈玉成善打硬仗，攻坚克难，所向披靡，一往无前；而李秀成部不擅硬拼，有利则进，不利则退，两人的作战风格不尽相同。安庆沦陷后，曾国荃督率3万吉字营湘军直逼太平天国王都天京。为了孤立天京，湘军先要攻取天京上游的皖南地区。
因陈玉成已死，湘军作战变得容易不少。他们先攻破庐州，接着便沿长江北岸东进。4月10日一举攻克了巢县，这是太平天国的主要粮仓。太平军巢县守将吴如孝兵败后退守铜城闸，4月18日湘军大举袭来，吴如孝又放弃铜城闸退至含山。4月20日湘军攻下和县。在随后的几天里，曾国荃率军接连攻克了太平军在裕溪口和西梁山等战略要地构筑的军事堡垒。陈玉成死后仅半个月内，太平军全部丧失了长江以北的城镇，安徽北部的产粮区全部被湘军占领。天京的粮道以及对外联络通道基本被截断，局势再度变得凶险危殆。
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