斯坦福大学的研究人员发现，与年龄有关的大脑糖萼（血脑屏障细胞上的一层糖层）变薄会导致通透性增加、神经炎症和认知能力下降。恢复关键的聚糖可改善屏障完整性和大脑功能，为治疗神经退行性疾病开辟新途径。
衰老会耗尽大脑的保护性糖盾，削弱防御能力并加剧认知能力下降，但恢复关键糖可能会逆转这些影响。
如果大脑衰老之谜的一个关键部分就隐藏在显而易见的地方，会怎么样呢？虽然神经科学传统上侧重于蛋白质和DNA ，但斯坦福大学的一组研究人员却大胆地将重点转移到糖上——具体地说，就是像锁子甲一样包裹着我们细胞的复杂糖链。
他们的研究发现，大脑前线细胞上的糖甲的变化对于理解认知能力下降和阿尔茨海默氏症等疾病至关重要。
“这就像登陆一颗新星球，”诺贝尔奖得主、化学教授、贝克家族 Sarafan ChEM-H 主任 Carolyn Bertozzi说道，她对细胞表面糖及其生物学作用的开创性研究为这项跨学科研究奠定了基础。“这是我们第一次走出去，试图弄清楚外面的世界。”
这项发现的核心人物是斯坦福大学 Bio-X 研究生研究员 Sophia Shi，她的博士研究连接了 Bertozzi 和神经科学家 Tony Wyss-Coray 的实验室，Tony Wyss-Coray 是吴蔡神经科学研究所的神经病学和神经科学教授以及 Phil and Penny Knight 脑恢复计划的主任。
在一项针对老龄小鼠的研究中，Sophia Shi 发现了形成血脑屏障的细胞上的糖衣——糖萼——发生了与年龄相关的显著变化，血脑屏障是一种通过过滤掉有害物质同时允许必需营养素进入大脑的结构，可以保护大脑。
“糖萼就像一片森林，”Shi 博士解释说：“在年轻、健康的大脑中，这片森林郁郁葱葱。但在年老的大脑中，它变得稀疏、斑驳和退化。”
Shi 博士发现，这些与年龄有关的糖萼变化会削弱血脑屏障。随着年龄的增长，屏障会变得脆弱，有害分子会渗入大脑，从而可能加剧炎症、认知能力下降和神经退行性疾病。
陈德铭神经病学二级教授 Wyss-Coray 表示：“这项研究为研究衰老大脑如何失去弹性奠定了新领域的基础。”
该项研究于 2 月 26 日在《自然》杂志网络版发表，由 Bertozzi 和 Wyss-Coray 共同指导，Sophia Shi为第一作者。
血脑屏障的衰退和恢复虽然 Wyss-Coray 的实验室已经广泛研究了衰老如何影响血脑屏障，但Shi 博士的项目是第一个研究年龄如何影响其含糖装甲——糖萼的项目。结果令人震惊：在老年小鼠中，刷子形状的糖衣蛋白（称为粘蛋白，是糖萼的关键成分）显著减少。糖萼变薄与血脑屏障通透性增加和神经炎症加剧相关。
当研究小组将这些关键的粘蛋白重新引入老年小鼠体内，恢复更“年轻”的糖萼时，他们改善了血脑屏障的完整性，减少了神经炎症，并显著改善了认知功能。
“调节聚糖对大脑有重大影响——在衰老过程中，当这些糖丢失时，会产生负面影响；而在恢复时，则会产生正面影响，”Shi 博士指出：“这为治疗大脑衰老和相关疾病开辟了一条全新的途径。”
Bertozzi 强调了这一发现的重要性：“生物学往往就是在正确的地方寻找。糖萼中这种巨大的结构变化隐藏在显而易见的地方，因为之前没有人想到过要观察它，也没有工具可以观察它。”
Shi 博士的研究也提出了新的问题。虽然传统上将糖萼视为阻止有害物质进入细胞的被动屏障，但其中的糖可能在大脑及其衰老过程中发挥更积极的作用。
科学家经常研究核酸和蛋白质来了解生物过程是如何精确控制的，但他们可能忽略了糖分子所起的作用，Bertozzi 解释道。“糖组增加了一层复杂性，使生物系统能够实现非凡的微调。”这在大脑中尤其如此，大脑中许多糖分子都是以独特的方式表达的。然而，到目前为止，它们在大脑衰老和疾病中的作用仍未得到充分探索，她补充道。
Shi 博士的化学和生物学双重专业知识使她能够解决任何一个实验室都无法单独解决的问题。这项研究还汇集了斯坦福化学-H/神经科学研究中心的两个跨学科机构：Sarafan 化学-H 和吴蔡神经科学研究所的 Knight 脑复原计划。
大脑的糖盾与疾病关于糖萼，仍有许多问题有待解答——是什么导致它随着年龄增长而衰退？人类是否也会出现类似的变化？“研究人类大脑很难，”Bertozzi 指出：“但了解人类大脑中是否存在类似的机制，对于将这些发现转化为治疗方法至关重要。”
这项研究还为治疗阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病提供了新的机会，这也是施教授特别感兴趣的领域。通过确定糖萼变化背后的分子途径，该团队希望发现可以减缓甚至逆转疾病进展的治疗靶点。Shi 博士即将在哈佛大学罗兰研究所建立自己的实验室，她计划扩大这项研究，以更好地了解聚糖在神经退行性疾病中的作用，并探索其开发新疗法的潜力。
除了衰老和神经退化之外，这些发现对于有效地将药物输送到大脑也具有重要意义。众所周知，血脑屏障很难穿透，这使得治疗许多神经系统疾病变得具有挑战性。通过了解糖萼的作用，科学家可能会发现更好的方法将药物输送到大脑，为从多发性硬化症到脑癌等各种疾病带来希望。
目前，这项工作代表着迈向新领域的第一步。正如Shi 博士所说：“我很高兴能够揭开糖萼在大脑衰老和神经退化中的秘密，并发现我们如何利用其潜力来改善大脑健康。”
参考文献：“糖萼失调损害衰老和疾病中的血脑屏障”，作者：Sophia M. Shi、Ryan J. Suh、D. Judy Shon、Francisco J. Garcia、Josephine K. Buff、Micaiah Atkins、Lulin Li、Nannan Lu、Bryan Sun、Jian Luo、Ning-Sum To、Tom H. Cheung、M. Windy McNerney、Myriam Heiman、Carolyn R. Bertozzi 和 Tony Wyss-Coray，2025 年 2 月 26 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-025-08589-9
文章来源：斯坦福大学（Stanford）
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