亚利桑那州立大学的一项新研究探索了TRPM8蛋白的进化和功能，旨在开发避免温度调节副作用的非成瘾性止痛药，有可能彻底改变慢性疼痛治疗。

6 月 21 日，亚利桑那州立大学分子科学学院和生物设计个性化诊断中心教授 Wade Van Horn（中）领导的一项研究在《科学进展》上发表，揭示了人类主要寒冷和薄荷醇传感器 TRPM8（瞬时受体电位黑素 8）的新见解。图片来源：ASU/David Rozul

薄荷醇检测早于冷感，表明可以区分不同的激活机制。这种区分为避免不良热副作用的新型疼痛治疗方法开辟了可能性。

全球有数百万人患有慢性疼痛，许多现有治疗依赖于阿片类药物，而阿片类药物具有严重的成瘾和过量服用风险。开发非成瘾性止痛药可能会改变疼痛的治疗方式。最近针对控制冷感觉的人类蛋白质的研究为新型止痛药铺平了道路。这些创新药物旨在控制疼痛，而不会改变体温或带来成瘾风险。

6 月 21 日， 《科学进展》杂志刊登了一项新研究，该研究由亚利桑那州立大学分子科学学院和个性化诊断生物设计中心的Wade Van Horn 教授领导，揭示了人类主要的寒冷和薄荷醇传感器 TRPM8（瞬时受体电位黑素 8）的新见解。他们的研究利用生物化学和生物物理学等多个领域的技术，揭示了它在成为寒冷温度传感器之前是一种化学传感器。

“如果我们能够开始了解如何将化学冷感知与实际冷感知分离，理论上，我们就可以制造出无副作用的药物，”Van Horn 教授说，他的研究重点是与人类健康和疾病有关的膜蛋白。“通过了解 TRPM8 的进化历史，我们希望能够为设计更好的药物做出贡献，这些药物可以缓解疼痛，而不会产生当前止痛药的危险副作用。”

当一个人触摸金属桌子并感到寒冷时，人体就会激活 TRPM8。对于接受某些化疗的癌症患者来说，触摸桌子可能会感到疼痛。TRPM8 还与许多其他类型的疼痛有关，包括慢性神经性疼痛和炎症性疼痛。

通过进一步了解化学感知冷与物理感知冷之间的特殊性，科学家可以有针对性地缓解疼痛，而不会引发 TRPM8 疼痛治疗临床试验中经常出现的温度调节副作用。

在这项研究中，研究小组使用了祖先序列重建（一种蛋白质的时间机器），汇编了现存的 TRPM8 家族树，然后利用这些信息确定早已灭绝的动物的蛋白质可能是什么样子。

研究人员利用计算方法复活了灵长类、哺乳动物和脊椎动物的祖先 TRPM8，通过比较当前蛋白质的序列来预测其远古祖先的序列，研究人员能够了解 TRPM8 在数亿年间是如何变化的。此外，实验室实验和计算研究相结合使研究人员能够确定 TRPM8 中的关键位置，从而更清楚地了解温度感应，这可以在后续实验中进行测试。

参与这项研究的亚利桑那州立大学物理系教授 Banu Ozkan 表示：“祖先和人类 TRPM8 的比较动力学分析也支持了实验数据，并将使我们能够识别温度感应中的关键位点，我们将很快对此进行测试。”

随后，研究小组在人类细胞中表达了这些祖先 TRPM8，并使用各种细胞和电生理学技术对其进行了表征。

“基于祖先蛋白质的研究使我们能够专注于最感兴趣的谱系，例如人类 TRPM8，以减轻药物发现中因物种形成差异而引起的担忧，例如小鼠和人类之间的差异。”该研究的第一作者、亚利桑那州立大学分子科学学院博士校友Dustin Luu说道，目前他是亚利桑那州立大学个性化诊断生物设计中心的博士后研究员。

Dustin Luu强调：“令人惊讶的是，我们发现薄荷醇感知出现的时间比冷感知早得多。这些激活模式的外观和衰减差异表明它们是独立的，可以通过进一步的研究将其区分开来，从而实现新的疼痛疗法，而不会产生热感知和热调节方面的不良副作用，而这些副作用一直困扰着 TRPM8 靶向临床试验。”

随着科学不断揭示我们生物机制的奥秘，此类研究体现了进化生物学和现代药理学如何协作解决紧迫的医疗需求并改善慢性疼痛患者的生活质量。

来源：亚利桑那州立大学

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