STING 不仅能调节炎症，还能缓解压力、促进细胞存活，帮助健康衰老。治疗应谨慎针对其功能，以保持其保护作用。
当蛋白质 STING（粉色）被激活，转录因子 TFEB（绿色）被运送到细胞核中刺激溶酶体产生。图源：Jay Xiaojun Tan
STING 是一种以抗病毒信号传导而闻名的蛋白质，它还可以通过促进自噬和溶酶体生成来保护细胞免受压力，而自噬和溶酶体生成是长寿的关键过程。这一发现表明，在开发针对与年龄相关的疾病的 STING 阻断疗法时应谨慎，因为这些疗法可能会干扰其有益效果。
《分子细胞》杂志发表的一项新研究表明，以抗病毒信号传导作用而闻名的蛋白质 STING 在控制细胞压力和促进细胞存活方面也至关重要。
匹兹堡大学、UPMC 衰老研究所及匹兹堡细胞生物学系助理教授、资深作者 Jay Xiaojun Tan 博士表示：“STING 除了在炎症中发挥众所周知的作用外，还具有保护细胞、减轻压力和损伤的功能，这相当令人惊讶。 ”
STING 在细胞中的双重作用“我们的研究结果表明，STING 的两种功能的平衡对于细胞的健康至关重要，并可能对未来治疗与年龄相关的疾病的治疗方法产生影响。”第一作者、Tan 实验室的博士后研究员 Bo Lv 博士补充道。
在健康的人类细胞中，DNA被包裹在细胞核和线粒体内。当 DNA 泄漏到细胞的液体成分（即细胞溶胶）中时，就意味着出现了问题。
Tan 博士解释说：“细胞质 DNA 是与感染、细胞应激、癌症和其他疾病相关的危险信号。细胞有一个警告系统来检测细胞质中的 DNA，这涉及激活 STING，进而协调对抗这些威胁所必需的炎症。”
虽然短时间的 STING 介导的炎症至关重要，但在某些人中，这种通路处于长期“开启”状态，这种状态与神经退行性疾病和其他衰老疾病以及正常衰老有关。
为了进一步了解 STING 在应对各种压力时的潜在益处，Tan 博士和他的团队分析了细胞内的全套蛋白质。他们发现，当 STING 被激活时，两种名为 TFEB 和 TFE3 的转录因子被运送到细胞核，在那里它们激活基因，导致产生更多的溶酶体。
溶酶体、自噬和长寿Tan 博士表示：“溶酶体是参与自噬的细胞器，自噬是一种清除受损物质的细胞过程，几乎就像一个家务管理或回收系统。为了响应 STING 激活，细胞利用 TFEB 和 TFE3 产生更多的溶酶体并增加自噬。”
溶酶体和自噬都与长寿和健康寿命（一个人健康的时间长度）紧密相关，这表明 STING 的这种保护功能对于健康衰老非常重要。
目前，人们正在针对与年龄相关的疾病探索 STING 阻断疗法，但Tan 博士表示，新发现表明，应重新考虑这一策略，因为它也会阻断 STING 的自噬/溶酶体促进功能。相反，选择性地靶向 STING 下游炎症通路的成分可能是一种更好的方法，因为它可以保留蛋白质的有益功能。
进化见解和新假设值得注意的是，TFEB 和 TFE3 存在于整个动物界，这表明 STING 诱导的自噬溶酶体通路在进化上比其炎症功能更古老，后者仅在脊椎动物中发现。
新发现的 STING 功能可能是细胞维持质量控制、清除异常物质和管理细胞压力的一种古老方式。
Tan 博士假设，激活 STING 的轻微细胞压力可能对于维持溶酶体质量和自噬反应很重要，就像运动通过挑战我们的身体来改善我们的健康一样。“当我们定期锻炼时，会对肌肉造成物理损伤，从而触发修复系统过度修复并最终增强肌肉。我想知道，用温和的压力来挑战我们的细胞是否可以增强压力反应系统，包括溶酶体活性，并有助于延缓与年龄相关的疾病并延长健康寿命。”
参考文献：Bo Lv、William A. Dion、Haoxiang Yang、Jinrui Xun、Do-Hyung Kim、Bokai Zhu 和 Jay Xiaojun Tan 撰写的“STING 在溶酶体生物发生中的 TBK1 独立原始功能”，2024 年 9 月 19 日，Molecular Cell。DOI：10.1016/j.molcel.2024.08.026
这项研究的其他作者包括威廉·迪翁 (William Dion)、杨浩翔 (Haoxiang Yang)、徐金瑞 (Jinrui Xun) 医学博士和朱博凯 (Bokai Zhu) 博士，均来自匹兹堡大学；以及明尼苏达大学的金道亨 (Do-Hyung Kim) 博士。
这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH) 国家普通医学科学研究所 (R35GM150506 和 R35GM130353) 和 NIH 国家老龄化研究所 (K01AG075142)的部分支持。
来源：匹兹堡大学
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